Piste rétrovirus endogène
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Re: Piste rétrovirus endogène
Publication avril 2016, la génèse ICI
Points forts :
- La protéine MSRV de source rétrovirale endogène est détectée dans tous les cerveaux SEP.
- La coloration intense de la protéine MSRV-Env, coïncide avec des zones de démyélinisation actives
- Cette protéine s'exprime de la première demyélinisation jusqu'aux lésions progressives tardives
- Elle est pathogène, induit l'inflammation , l'auto-immunité et bloque la remyélinisation
- La protéine MSRV -Env est une cible pathogène pour la SEP concernant des stratégies thérapeutiques .
Points forts :
- La protéine MSRV de source rétrovirale endogène est détectée dans tous les cerveaux SEP.
- La coloration intense de la protéine MSRV-Env, coïncide avec des zones de démyélinisation actives
- Cette protéine s'exprime de la première demyélinisation jusqu'aux lésions progressives tardives
- Elle est pathogène, induit l'inflammation , l'auto-immunité et bloque la remyélinisation
- La protéine MSRV -Env est une cible pathogène pour la SEP concernant des stratégies thérapeutiques .
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Re: Piste rétrovirus endogène
Traduction article post précédent :
"Objectif de fond
Les tentatives visant à identifier un agent causal de la sclérose en plaques (SEP) parmi les virus de l'environnement ont toujours échoué suggérant que le développement de la SEP est le résultat d'interactions environnementales avec les gènes. Un nouvel intervenant pathogène parmi les gènes humains, un rétrovirus humain endogène (HERV) a été identifié à partir de cellules SEP, appelé rétrovirus associé à la SEP (MSRV) et appelé HERV à multicopies homologues (HERV-W). Des études indépendantes ont révélé des caractéristiques biologiques de HERV-W sur l'inflammation à médiation immunitaire, et sur les cellules remyélinisantes, la présente étude a caractérisé la présence de la protéine d'enveloppe du HERV-W (MSRV-Env) au niveau cellulaire, à différents stades des lésions de la sclérose en plaques pour étendre et valider les études précédentes.
Méthodes
L'analyse immuno-histologique de l'enveloppe d'expression cellulaire du HERV-W à différents stades de la lésion d'une cohorte de cerveaux SEP par rapport à des témoins, en utilisant des anticorps monoclonaux bien caractérisés et très spécifiques.
Résultats
La protéine d'enveloppe du HERV-W a été détectée dans tous les cerveaux de sclérose en plaques, et assez sensiblement dans les lésions. L'immuno-histochimie a montré une expression dominante dans les macrophages et les cellules microgliales, coïncidant avec des zones de démyélinisation, répartie sur les lésions actives ou limitée au bord de la microglie, active dans les lésions actives chroniques ou dans quelques astrocytes survivants des plaques inactives. Une faible expression a été observée dans la substance blanche d'apparence normale de la SEP. Dans les plaques actives, quelques cellules lymphoïdes et des astrocytes ont été également colorés. Cette expression HERV-W n'a pas été observée dans le cerveau des témoins.
Interprétation
HERV-W a été exprimé dans les lésions de démyélinisation du cerveau SEP, qui étaient toutes positives pour cette protéine pathogène endogène. L' immuno-réactivité de HERV-W dans les lésions actives de la SEP était intimement associée à des zones de démyélinisation actives tout au long des étapes successives de l'évolution de la lésion dans le cerveau SEP. Sur la base de son potentiel pathogène, ce HERV-W (MSRV) est une toxine endogène qui apparaît donc comme une nouvelle cible thérapeutique dans la SEP. Il dispose également d'un positionnement unique comme un acteur pathogène exprimé précocement et de façon continue, agissant en amont des voies physiologiques étant généralement ciblées par les stratégies thérapeutiques actuelles pour la SEP.
1. Introduction
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie démyélinisante inflammatoire chronique du système nerveux central (SNC). L'évaluation histo-pathologique du tissu cérébral de la SEP a fourni un aperçu des principales caractéristiques pathologiques de la SEP, y compris sur l'inflammation, sur les lésions de démyélinisation dans la matière blanche et grise,sur la perte des oligodendrocytes, sur les défauts de remyélinisation par les cellules précurseurs d'oligodendrocytes (OPC), et sur la la dégénérescence axonale et neuronale (Bien et al., 2012, Chang et al., 2002). À ce jour, une compréhension globale des facteurs étiologiques qui pourraient directement et / ou indirectement être impliqués dans la SEP, dans son apparition, dans les mécanismes pour la vie de l'inflammation axée sur les dommages du système nerveux central et le manque de remyélinisation de la lésion, est susceptible de se fonder sur un rôle gène/Environnement (van der Mei et al., 2015, Hedstrom et al., 2015 et Koch et al., 2013).
Il semble donc pertinent que la recherche d'intervenants pathogènes dans la SEP conduise à des éléments particuliers ayant les deux caractéristiques génomiques et virales : Les rétrovirus endogènes humains (HERV), qui sont à plusieurs reprises rentrés dans le génome des espèces, par des infections au cours de l'évolution des espèces, et sont maintenant connus pour représenter environ 8% du génome humain (Feschotte et Gilbert, 2012).
L'idée qu'un rétrovirus pourrait jouer un rôle dans la pathogenèse SEP a été évoquée, mais seules les rétrovirus classiques exogènes et infectieux tels que le virus humain T-lymphotrope (HTLV) a été envisagé (Koprowski et al., 1985). Donc, quand un nouveau rétrovirus humain a été identifié dans des cultures de cellules SEP (MSRV, pour plusieurs rétrovirus associés avec la sclérose en plaques), mais a été dévoilé également une famille inconnue de séquences homologues et endogènes rétroviraux (HERV-W) (Blond et al., 1999, Perron et al., 1997 et Perron et al., 1991), ces résultats ont d'abord été considérés comme anecdotiques. Néanmoins, comme d'autres études ont exploré et dévoilé progressivement les caractéristiques génétiques et biologiques inattendues de ces HERV, il est apparu que les HERV ne sont pas seulement des fossiles d'une infection passée et les reliques inertes des anciennes invasions génomiques, mais pourrait afficher des activités ayant un impact important sur la fonction cellulaire, à la fois sur la santé et la maladie (Feschotte et Gilbert, 2012, Perron et Lang, 2010, Kassiotis 2014, Sokol et al., 2016, Rolland et al., 2006 et Varela et al., 2009). Cela a également mis en évidence l'existence d'une nouvelle catégorie d'agents pathogènes au sein de nos génomes se comportant comme un «ennemi intérieur» (Engel et Hiebert, 2010 et Volkman et Stetson, 2014). Ainsi, les résultats cumulés de nombreuses études au cours des dernières décennies ont progressivement conduit à comprendre comment leur positionnement génétique unique peut leur conférer la possibilité de conduire des cascades pathogènes conduisant à la SEP, en réponse à des déclencheurs environnementaux. Les séquences isolées d'HERV-W de la SEP ont été vues produire une protéine d'enveloppe biologiquement active (MSRV-Env) menant aux voies conduisant à des caractéristiques pathognomoniques finales de la sclérose en plaques (SEP).
En particulier, les effets immunologiques des particules MSRV se sont révélées induire l'activation des super-antigènes comme les lymphocytes T (Perron et al., 2001), elle-mêmes conditionnées à une activation en amont de l'immunité innée, causant des effets pro-inflammatoires par le récepteur Toll-like 4 ( TLR4) (Rolland et al., 2006). Ces effets se sont avérés particulièrement à cause de la protéine d'enveloppe de HERV-W (MSRV-Env) (Rolland et al., 2006 et Perron et al., 2001), qui montre des effets biologiques originaux et différents par rapport à une autre protéine d'enveloppe connue de HERV-W, nommée syncytine (Duperray et al., 2015). MSRV-Env a également montré la promotion des macrophages et des cellules de différenciation dendritiques, de l'auto-immunité glycoprotéine d'oligodendrocyte anti-myéline et de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) chez la souris C57 / BL / 6 souris, un modèle animal de la sclérose en plaques (Perron et al., 2013). Des études parallèles sur les cellules gliales ont montré la gliotoxicité induite par des particules MSRV avec une activité transcriptase inverse (Menard et al., 1997), mais son origine et les mécanismes d'action moléculaire sont longtemps restés inconnus. Cependant, on a récemment découvert que les TLR4 transitoirement exprimés dans les cellules de différentiation précurseurs d'oligodendrocytes (OPC) exposés à une interaction avec MSRV-Env provoquent un défaut de production de myéline par un blocage de la différenciation des OPC (Kremer et al., 2013). Ces observations indiquent une application thérapeutique potentielle avec un anticorps monoclonal spécifique pour neutraliser l'activité pathogène immunitaire de MSRV-Env in vitro et in vivo (Rolland et al., 2006 et Curtin et al., 2015) et aussi, pour neutraliser ses effets pathogènes gliales en inversant l'inhibition de la production de protéines de myéline par OPC (Kremer et al., 2014).
Cela semble pertinent quand on considère que d'autres études ont confirmé l' expression accrue d'éléments HERV-W / MSRV chez les patients atteints de SEP en ex-vivo et en détection post-mortem de sa protéine d'enveloppe (Dolei et al., 2002, Garson et al. 1998, Mameli et al., 2007 et Sotgiu et al., 2010).
Surtout, l'enveloppe de HERV-W a été détectée dans les lésions pathognomoniques de sclérose en plaques, à savoir au sein des lésions cérébrales de démyélinisation, en utilisant des anticorps monoclonaux (mAb) dirigés contre la protéine MSRV-Env codée par l'ARN de virion isolé à partir de cultures cellulaires MS (Perron et al., 2001 et Komurian Pradel et al., 1999). Des études successives ont à plusieurs reprises et indépendamment confirmé la présence de l'enveloppe de HERV-W (ici nommé MSRV-Env) à l'intérieur des lésions avec divers Acm spécifiques SEP, comme détaillé dans le tableau 1. Ces résultats obtenus après examen des régions du cerveau et des lésions sur un total de 55 cas de 6 centres sep de différents pays ont consolidé la preuve de la présence de l'expression de la protéine env HERV-W dans la SEP.
Tableau 1.
Des études antérieures sur la détection immuno-histologique de l'enveloppe de HERV-W dans la SEP et les cerveaux de contrôle.
Voir document original
Ces observations ont signalé sa détection dans les cellules astrogliales ou macrophages au sein de lésions de SEP et dans les cellules endothéliales au sein des lésions de type hyper-aigus de Marburg. Cependant, quelles cellules immunitaires ou gliales expriment cette protéine dans le système nerveux central et où, au cours du développement des lésions et en fonction de leurs différentes étapes de l'activité jusqu'à la fin de la vie de patients SEP ? (lorsque le matériel d'autopsie est collectée), reste encore une question ouverte. En outre, lorsque la détermination d'une telle expression fut localisée en fonction du développement de la lésion SEP, cela nécessitait une analyse systématique des cerveaux SEP, à partir des premiers infiltrats inflammatoires péri-vasculaires jusqu'aux plaques.
Pour répondre à ces questions, la présente étude a effectué une analyse systématique de la protéine d'enveloppe de HERV-W (MSRV-Env) avec la distribution et la localisation cellulaire à différents stades de développement des lésions SEP, en utilisant une large cohorte d'échantillons SEP bien caractérisés avec l'un des 3 anticorps hautement spécifiques monoclonaux qui ont été précédemment utilisés pour examiner son expression dans les sections des lésions de SEP (Perron et al., 2012).
Ici, nous avons montré que la protéine MSRV-Env est abondamment présente dans les lésions cérébrales de SEP et est intimement associée à des zones actives de démyélinisation où les macrophages et les microglies représentent le type cellulaire prédominant exprimant MSRV Env. Seule une expression modérée a été observée dans les astrocytes réactifs à travers les zones de lésions actives et chroniques, tandis que rarement dans les zones de lésions inactives. L'expression dans les macrophages péri-vasculaires et dans les cellules endothéliales voisines est apparu tout à fait essentiellement dans les zones de début de démyélinisation.
2. Matériels et méthodes
2.1. matériau d'autopsie
Des échantillons de cerveau de 20 patients avec un diagnostic clinique et neuropathologique confirmé SEP ont été obtenus rapidement et ont été immédiatement fixés dans du formol tamponné (en collaboration avec The Brain Bank Pays-Bas, Amsterdam, Dr. I. Huitinga, coordinateur). La Banque du cerveau des Pays-Bas a reçu l'autorisation d'effectuer des autopsies pour l'utilisation de tissus et pour l'accès aux dossiers médicaux à des fins de recherche, du comité d'éthique du Centre VU médical (Amsterdam, Pays-Bas). Six cas sans maladie neurologique ont été choisis en tant que témoins. Des échantillons de tissus provenant de cas de contrôle ont été pris de la matière blanche sub-corticale ou du corps calleux, les régions où la plupart des lésions de sclérose en plaques ont été rencontrées et ont donc été analysées. Des échantillons de tissus SEP ont été sélectionnés sur la base d'IRM post-mortem et les lésions ont été classées selon des critères histo-pathologiques validés comme précédemment publié (De Groot et al., 2001). Les lésions de la substance blanche trouvées par IRM ont ainsi été obtenues à partir de différents endroits dans tous les cas. Par conséquent, les cas avec des étapes de lésions différentes ont été inclus dans la présente cohorte SEP. Cependant, différents types de lésions ont également été obtenus à partir de cerveaux individuels dont l'activité lésionnelle peut encore être détectée par autopsie dans la plupart des cas (van Horssen et al., 2012). Des informations cliniques pertinentes ont été extraites des dossiers médicaux et sont résumée dans le tableau 2. Tous les patients et les témoins ou leurs proches, avait donné un consentement éclairé pour l'autopsie et l'utilisation de leurs tissus cérébraux à des fins de recherche.
Tableau 2.
Informations détaillées sur les cas de SEP et les contrôles inclus dans l'étude immuno-histochimique.
Voir document original
2.2. Anticorps
Tous les anticorps ont été des anticorps monoclonaux (mAb) de souris IgG obtenus après immunisation, avec soit la protéine recombinante (Env) ou l'immunisation plasmide. Des hybridomes sélectionnés ont été cultivés in vitro pour la production d'anticorps. la purification a été réalisée avec un mAb de protéine A-Sepharose et la pureté du produit final contrôléé par analyse HPLC. Leur spécificité a été contrôlée en utilisant des protéines MSRV-Env produites dans E. coli (non glycosylée) ou dans des cultures de cellules humaines transfectées (glycosylé) et encore purifiées sous forme de protéines de longueur complète sans endotoxine recombinante pour analyses ELISA et WB. Les cellules transfectées ont été utilisées pour immunofluorescence et analyse immuno-cytochimie de spécificité mAb (voir matériel supplémentaire).
2.3. immunohistochimie
Des tissus au formol fixés par paraffine sur chaque région sélectionnée est en série sectionnée à 5 microns dans les grandes et successives zones couvrant la totalité de la lésion et colorées pour la protéine protéo-lipidique (PLP; plpc1 clone; Serotec) et avec complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe II (DAKO ) pour caractériser l'étape de la lésion. La protéine d'enveloppe HERV-W (env MSRV-) a été détectée en utilisant GN mAb_03 à une concentration de 10 pg / ml. Les coupes ont été déparaffinées dans du xylène et réhydratées par alcool gradué dans de l'eau distillée et le peroxydase endogène a été stoppé par incubation des lames dans 0,3% de peroxyde d'hydrogène dans le méthanol. Des sections en série de chaque échantillon de tissu ont été incubées pendant une nuit avec des anticorps appropriés et ensuite incubées avec un anticorps anti-souris/lapin, la peroxydase de raifort à partir du kit EnVision (Dako) pendant 30 minutes à la température ambiante et finalement avec du tétrachlorure de benzodiazépine. Entre les étapes d'incubation, les coupes ont été soigneusement lavées avec du PBS. Après un court rinçage à l'eau du robinet les sections ont été incubées avec hématoxyline pendant 1 min et abondamment lavées avec de l'eau du robinet pendant 10 min. Enfin, les sections ont été déshydratées avec de l'éthanol suivie par xylol et montées avec Entellan (Merck, Darmstadt, Allemagne) pour l'examen systématique de tous les domaines de la lésion. Tous les anticorps ont été dilués dans du PBS contenant 0,1% d'albumine de sérum bovin (Boehringer Mannheim). Pour les sections de localisation cellulaire, elles ont été mises en incubation pendant une nuit avec des anticorps dirigés contre la protéine Env HERV-W suive d'une incubation avec l'Alexa-594-anti-souris chèvre (1: 400; Molecular Probes). Les astrocytes ont été visualisés à l'aide de l'anti-protéine acide fibrillaire gliale lapin (GFAP, 1: 500; Dako) et la microglie / macrophages en utilisant soit du lapin anti-Iba1 (1. 100; Wako, réf 019-19741) ou du lapin anti-p22phox (Santa Cruz Biotechnology, ref. sc-20781). Les deux anticorps ont été appliqués pendant 1 h et cela a été suivi par une incubation avec la chèvre Alexa-488-anti-lapin (1: 400; Molecular Probes). Après lavage, les lames ont été recouvertes de Vectashield (Vector Laboratories) additionné de 0,4% DAPI pour colorer les noyaux. l'analyse microscopique a été réalisée avec un microscope confocal laser à balayage Leica TCS SP2 AOBS (Leica Microsystems, Heidelberg, Allemagne).
3. Résultats
Les coupes ont été préparées à partir des blocs de tissus de 20 patients atteints de sclérose en plaques et la classification des lésions intermédiaires a été basée sur la détection immuno-histochimique de cellules inflammatoires exprimant le CMH de classe II d'antigènes / HLA-DR et du modèle de détection de PLP qui révèlent des zones de perte de myéline ou la présence de myéline dans les cellules phagocytaires comme décrit précédemment (Laman et al., 2001). Sur la base de ces colorations, nous avons sélectionné 6 actives, 7 actives chroniques et 7 lésions inactives chroniques dans les sections étudiées. les zones de lésions «actives» ont été classées comme des lésions avec perte de myéline et avec macrophages parenchymateux abondants. les zones de lésion "chronique actives" ont été caractérisées par un centre gliotique démyélinisé hypo-cellulaire avec astrogliose et un rebord hyper-cellulaire contenant microglie et des macrophages activés. Les zones de lésion "Inactives chroniques", contrairement aux «actives» et les zones de lésions «chroniques actives», étaient dépourvues de macrophages et sporadiquement contenaient certaines microglies activées. La substance blanche des échantillons provenant de tous les échantillons de contrôle ne montrent aucun signe de changements dans la distribution de la myéline et manquaient des microglies activées et des macrophages infiltrés.
Dans les échantillons de matière blanche des contrôles, les anticorps anti-Env ont faiblement réagi sur les cellules gliales isolées (Fig. 1). Les cellules gliales avec une faible Env-positivité ont été observées dans NAWM entourant les lésions SEP (données non présentées).
Figure. 1. voir document original
Les protéines HERV-W Env ont rarement été détectées dans les échantillons de la substance blanche des contrôles (A; protéo-lipide protéine-PLP). Exemple d'expression cellulaire limitée aux rares cellules isolées gliales (B, encart). Le grossissement est indiqué par les barres représentant 50 um.
Avec un contraste marqué, par rapport à des échantillons témoins de la substance blanche et NAWM de cerveaux SEP, MSRV-Env était abondamment présent dans les zones de démyélinisation avec l'inflammation en cours (figure 2 (A) -. (C)). En particulier, les macrophages infiltrants et les microglies activées ont été fortement marquées avec des anticorps dirigés contre MSRV-Env (Fig. 2 (E) et (F)). Des infiltrats lymphoïdes denses au voisinage de cette plaque active ont été observées et MSRV-Env a été détectée dans une proportion de ces cellules lymphoïdes. Fait intéressant, non seulement elle intervient sur les monocytes mais aussi sur les cellules T, comme le montre la co-coloration de quelques cellules positives pour CD3 (Fig. 2 (G)). astrocytes réactifs des MSRV-Env-positifs ont également été détectés tout au long de lésions actives (Fig. 2 (C) et (F) avec GFAP double coloration).
Figure. 2. voir document original
Des lésions actives de SEP (A, coloration PLP) avec un afflux de leucocytes (B, HLA-DR coloration avec l'anticorps anti-LN3). La protéine HERV-W Env a été exprimée par les macrophages (C-amplifié de la zone encadrée en A; flèche en pointillés) et astrocytes réactifs (C; flèche simple). La protéine HERV-W Env est faiblement exprimée dans les poignets péri-vasculaires (La région agrandie dans D était éloignée de ce qui devait être présenté et correctement vue dans A et n'est donc pas représentée en A). Avec marquage immuno-fluorescent, une protéine Env HERV-W a été observée dans la microglie Iba-1 positive (E) et GFAP positifs astrocytes (F). Elle a été détecté dans quelques lymphocytes CD3 positifs au sein de brassards péri-vasculaires indiqués dans D (G-grossissement de D). Dans les figures A-D, la coloration spécifique apparaît en brun avec une contre-coloration des cellules en violet / bleu. Dans les figures E-G, la coloration spécifique apparaît en rouge pour HERV-W Env, et en vert pour Iba-1 (E), pour GFAP (F) et pour CD3 (G). Les zones co-tachées ou des cellules, pour chaque combinaison de deux marqueurs, apparaissent en jaune. Les noyaux cellulaires sont contre-colorés en bleu foncé. Le grossissement est indiqué par les barres représentant 25 microns dans A-D, 20 pm de C & G et 10 pm E & F.
Dans un processus de démyélinisation péri-vasculaire précoce (figure 3 (A) -. (B)), les macrophages péri-vasculaires infiltrant du vaisseau sanguin contigu ont été presque exclusivement colorés avec un anticorps anti-Env, ainsi que les cellules endothéliales voisines (figure 3 (C). -(RÉ)). En outre, cette expression de MSRV-Env était limitée à la zone de démyélinisation, comme superposée avec la petite surface avec une diminution ou à l'absence de PLP coloration dans la partie supérieure gauche à côté de la paroi du vaisseau sanguin (Fig. 3 (A)). À l'inverse, les microglies activées (MHC-II positif sur la Fig. 3 (B)) sont étendues bien au-delà de cette zone démyélinisée initiale, reflétant probablement l'activation par des cytokines pro-inflammatoires sécrétées avec grande diffusion intraparenchymateuse. Ainsi, l'activation de la microglie immunoinflammatoire n'a pas causé directement l'expression MSRV-Env, qui a été localisé dans la zone de démyélinisation activement.
Figure. 3. voir document original
Lésion nouvellement formée. Une démyélinisation péri-vasculaire précoce est mise en évidence sur la zone blanche, sans coloration PLP, à côté de la partie supérieure gauche de l'élément vasculaire central (A). Elle est associée aux macrophages positifs à Env péri-vasculaires seulement (C & D grossissement de C, centré sur le vaisseau sanguin à la zone démyélinisée à sa gauche), alors que la microglie est déjà activée à une plus grande distance du vaisseau sanguin et à partir de la zone appauvrie du PLP, comme le montre l'étiquetage LN3 d'expression HLA II (B). Le grossissement est indiqué par les barres représentant 25 microns dans A-C et 5 um D.
Le profil d'expression cellulaire de cette protéine de HERV-W dans des zones de lésions chroniques actives, tout en présentant des similitudes avec la distribution observée dans les zones actives en tant que protéine de MSRV-Env, était fortement régulée à la hausse dans la microglie activée, et a été étonnamment coïncidente avec le rebord d'une grande lésion démyélinisante comme représenté sur la Fig. 4. Ici, le bord d'une lésion en expansion est décorée par une ligne Env-positive (4 C) coïncidant avec la détection HLA DR-positive (4B). Le fait que les deux microglies activées (démyélinisation actives des cellules) et microglie fusiforme bipolaires (migration de cellules), a montré une forte expression de la protéine MSRV-Env (4D) et suggère que cette «ligne de la microglie" représente la "ligne de progression" des cellules démyélinisantes qui élargissent les lésions dans de telles plaques actives chroniques.
Figure. 4. voir document original
La lésion chronique active démyélinisée SEP montrant une grande surface de tissu complètement démyélinisée sans coloration PLP (pâle / blanc en partie en bas à droite dans A, par rapport à brun partie supérieure myélinisée PLP-positif), avec un rebord de microglies activées HLA-DR-positive ( LN3-coloration dans B). L'expression de la protéine HERV-W Env a été augmentée de façon marquée le long de la même ligne au bord de la lésion (C) et co-localisée avec activé et la migration microglie (d-grossissement de Box en C). Le grossissement est indiquée par les barres représentant 1 mm en A-C et 20 um D.
Dans les zones de lésions inactives chroniques, l'intensité de la coloration a été remarquablement réduite et limitée à quelques astrocytes HERV-W Env- immuno-réactifs sporadiques et faible fluorescence de la poussière, comme des structures extracellulaires fibrotiques où la protéine sécrétée MSRV-Env peut rester présente (Fig. 5 ).
Figure 5 voir document original
La lésion inactive chronique SEPO démyélinisée se caractérise par des sections à dominantes non colorées avec un anticorps anti-PLP (A, montrant seulement une petite zone positive PLP dans la partie en bas à droite) et très peu nombreuses et microglies dispersées microglie HLA-DR-positive (B). Dans les lésions inactives chroniques HERV-W Env l'expression de la protéine a été principalement détectée dans les astrocytes hypertrophiques et leurs processus (C). Le grossissement est indiquée par les barres représentant 1 mm de A-B et 20 um C.
Lorsqu'on prend ensemble toutes les données de cette vaste enquête immuno-histochimique de ces différents types de lésions de 20 cerveaux SEP différents, il est devenu évident que la protéine d'enveloppe expression de HERV-W est nettement présente à la hausse au sein de toutes les lésions inflammatoires ou dans les microglies actives démyélinisantes au bord des lésions chroniques. Il se localise principalement sur les macrophages activés et la microglie, astrocytes réactifs, qui coïncident étroitement avec la localisation de la démyélinisation active telle qu'elle est détectée dans tous les cerveaux SEP examinés (n = 20).
4. Discussion
La protéine d'enveloppe de HERV-W (env) est connue pour provoquer des effets immuno-inflammatoires cytopathologiques sur les gliales et sur des cellules humaines en culture et dans des modèles animaux. Cela a été montré pour MSRV-Env, telle que codée par les clones isolés à partir de particules de type virus SEP (Rolland et al., 2006, Perron et al., 2001, Perron et al., 2013 et Kremer et al., 2013), et même pour le physiologiquement domestiqué HERV-W Env "syncytine" copie impliqué dans la fusion placentaire syncytiotrophoblaste (Bonnaud et al., 2004), lorsque anormalement exprimé dans les astrocytes de souris transgéniques (Antony et al., 2004). Les effets pathogènes de l'enveloppe de HERV-W coïncident donc avec les principales voies sous-jacentes caractéristiques de la SEP.
L'analyse immuno-histochimique détaillée a montré que la protéine d'enveloppe correspondante a été détectée dans les étapes caractéristiques successives de lésions de sclérose en plaques en association étroite avec les cellules et les caractéristiques histopathologiques constituant des caractéristiques de démyélinisation actives.
L'expression HERV-W (MSRV-Env) semble être associée à une démyélinisation active à partir du stade précoce, impliquant des cellules endothéliales, des macrophages péri-vasculaires et microglie macrophage par infiltration voisine au sein du parenchyme cérébral, à la progression de la lésion tardive au sein de la microglie réactive ce qui détermine la limite entre une grande plaque démyélinisée et NAWM. Ainsi, une détection faible persistant dans quelques astrocytes survivants au sein de la lésion inactive tardive est également apparue cohérente. Au niveau cellulaire, les résultats de l'observation systématique du début à la zone active de démyélinisation dans différents patients ont montré que la production de protéines HERV-W Env dans les macrophages péri-vasculaires et microglie apparaissent comme un continuum pivot de démyélinisation active, que les astrocytes réactifs étaient significativement colorés à tous les stades de la lésion, mais dans une moindre mesure, et seulement dans de rares cellules astrogliales survivantes de lésions inactives chroniques, qui peuvent également correspondre par la capture de la protéine Env à leur surface, que les infiltrats lymphoïdes occasionnels composés de cellules-T positives, qui peuvent représenter plutôt la membrane liée aux protéines de production active, et que des macrophages péri-vasculaires, des cellules endothéliales ont été colorées au début dans les lésions de démyélinisation. Dans ce dernier cas, les observations précédentes de coloration endothéliales similaires dans les lésions hyper-aiguës provenant des types SEP de Marburg (Perron et al., 2005) en conformité avec des résultats récents montrant les effets de médiation TLR-4. MSRV-Env dans les cellules endothéliales (Duperray et al., 2015 ) suggèrent une interaction entre ces types de cellules et l'expression MSRV-Env au début et / ou de la phase active de la formation de lésions au niveau du cerveau de la barrière hémato-encéphalique. Ceci est soutenu par la détection négative dans les éléments vasculaires des zones de lésion plus vieilles que dans NAWM. En ce qui concerne les lymphocytes, comme le sang périphérique des lymphocytes T n'a pas exprimé l'ARN HERV-W dans la SEP, ce que les cellules tueuses naturelles (NK) ont fait (Mameli et al., 2012), d'autres études sont nécessaires pour élucider le phénotype de ce sous-type T de cellules exprimant la protéine HERV-W MSRV-Env dans le cerveau SEP. Néanmoins, nous pouvons simplement observer ce qui serait attendu de la liaison et / ou de la présentation par les cellules présentatrices d'antigène voisin de cette protéine rétrovirale endogène à certaines chaînes V-bêta du récepteur des cellules T, qui est connu pour induire un super-antigène puissant comme l'activation des lymphocytes T, comme précédemment montré (Perron et al., 2001). Étant donné que cette dépendance révélée a entraîné l'activation TLR4 en amont des voies immunitaires innées (Rolland et al., 2006), les observations actuelles de macrophages et / ou l'activation microgliale avec l'expression de MSRV-Env dans les premiers stades de zones démyélinisées sont compatibles avec leur rôle dans un recrutement ultérieur de cellules T, ainsi que la sur-expression induite par des intégrines à la surface des cellules endotheliales voisines (Duperray et al., 2015). Fait intéressant, cela pourrait illustrer comment l'activation d'un nombre disproportionné de cellules T peut se produire dans le SNC SEP, libérant ainsi de façon inattendue d'énormes quantités d' Interferons gamma et d'autres molécules pro-inflammatoires.
Lorsque l'on considère toutes les sections étudiées dans le cerveau de la cohorte actuelle, 100% des cas de sclérose en plaques se sont révélés positives pour la protéine MSRV-Env. Comme tous les cas de SEP testés dans les études antérieures avaient montré aussi la positivité de cette protéine d'enveloppe de HERV-W, le nombre total de cas de sclérose en plaques avec MSRV-Env lésions cérébrales positives dans les études dédiées est de 75%.
Dans leur ensemble, nos données indiquent que l'enveloppe de HERV-W peut être un facteur clé dans la progression de la lésion, mais cette toxine endogène est toujours présente dans la phase terminale de lésions avec coloration comme des structures fibreuses extracellulaires ou de rares astrocytes survivants. Un point clé est que HERV-W, au moins sa protéine MSRV-Env, est exprimé dans le tissu de la lésion post-mortem impliquant qu'il est impliqué dans la démyélinisation active du développement précoce de l'expansion chronique des lésions, jusqu'à la fin de vie de patients atteints de SEP. Elle est donc susceptible d'être produite à partir de l'apparition de la maladie, tout au long de son parcours. Cela ne correspond pas aux facteurs transitoires activés "hit-and run" de la maladie, déclencheurs pathogènes ni à une activation non spécifique de la plupart des copies défectueuses HERV qui peuvent être régulées positivement transcriptionnellement, affectant divers détection d'ARN (Johnston, 2001), mais ne sont pas traduites dans la production de protéines (Perron et al., 2005).
Depuis que l' enveloppe de HERV-W a été démontrée comme étant un immunopathogène puissant aux propriétés gliotoxiques (Rolland et al., 2006, Perron et al., 2001 et Kremer et al., 2013), l'expression permanente de la protéine HERV-W Env semble être une condition suffisante pour alimenter les cascades pathogènes correspondantes initiées aussi par TLR4 (Rolland et al., 2006 et Kremer et al., 2013). Comme il fut démontré les effets efficaces résultant d'une neutralisation par un anticorps spécifique anti MSRV-Env (Rolland et al., 2006, Curtin et al., 2015 et Kremer et al., 2014), ceci confirme la spécificité de MSRV- env dans la pathogénie observée. L'enveloppe de HERV-W dans la SEP (MSRV-Env) est donc plus susceptible de correspondre à un élément central de la pathogenèse et à une cible thérapeutique potentielle dans cette maladie. Son association avec la démyélinisation des cellules dans les lésions, soutient la raison d'être d'une stratégie thérapeutique en utilisant un anticorps de neutralisation ciblant cette protéine endogène. Un anticorps neutralisant humanisé est maintenant disponible en tant que IgG4 humaine recombinante, GNbAC1 (Curtin et al., 2015). La Phase I des essais cliniques chez des volontaires sains et la phase IIa chez des patients atteints de sclérose en plaques, une étude d'un an avec des perfusions mensuelles de GNbAC1, ont donné de bons résultats (Curtin et al., 2015, Curtin et al., 2012 et Derfuss et al., 2014) et a confirmé que GNbAC1 n'a pas affecté la physiologie immunitaire des patients (Zimmermann et al., 2015). Ils attendent maintenant les résultats d'une grande étude multi-centrique de phase IIb, qui devrait fournir des résultats permettant de conclure sur ce qui reste à observer maintenant, au niveau thérapeutique.
"Objectif de fond
Les tentatives visant à identifier un agent causal de la sclérose en plaques (SEP) parmi les virus de l'environnement ont toujours échoué suggérant que le développement de la SEP est le résultat d'interactions environnementales avec les gènes. Un nouvel intervenant pathogène parmi les gènes humains, un rétrovirus humain endogène (HERV) a été identifié à partir de cellules SEP, appelé rétrovirus associé à la SEP (MSRV) et appelé HERV à multicopies homologues (HERV-W). Des études indépendantes ont révélé des caractéristiques biologiques de HERV-W sur l'inflammation à médiation immunitaire, et sur les cellules remyélinisantes, la présente étude a caractérisé la présence de la protéine d'enveloppe du HERV-W (MSRV-Env) au niveau cellulaire, à différents stades des lésions de la sclérose en plaques pour étendre et valider les études précédentes.
Méthodes
L'analyse immuno-histologique de l'enveloppe d'expression cellulaire du HERV-W à différents stades de la lésion d'une cohorte de cerveaux SEP par rapport à des témoins, en utilisant des anticorps monoclonaux bien caractérisés et très spécifiques.
Résultats
La protéine d'enveloppe du HERV-W a été détectée dans tous les cerveaux de sclérose en plaques, et assez sensiblement dans les lésions. L'immuno-histochimie a montré une expression dominante dans les macrophages et les cellules microgliales, coïncidant avec des zones de démyélinisation, répartie sur les lésions actives ou limitée au bord de la microglie, active dans les lésions actives chroniques ou dans quelques astrocytes survivants des plaques inactives. Une faible expression a été observée dans la substance blanche d'apparence normale de la SEP. Dans les plaques actives, quelques cellules lymphoïdes et des astrocytes ont été également colorés. Cette expression HERV-W n'a pas été observée dans le cerveau des témoins.
Interprétation
HERV-W a été exprimé dans les lésions de démyélinisation du cerveau SEP, qui étaient toutes positives pour cette protéine pathogène endogène. L' immuno-réactivité de HERV-W dans les lésions actives de la SEP était intimement associée à des zones de démyélinisation actives tout au long des étapes successives de l'évolution de la lésion dans le cerveau SEP. Sur la base de son potentiel pathogène, ce HERV-W (MSRV) est une toxine endogène qui apparaît donc comme une nouvelle cible thérapeutique dans la SEP. Il dispose également d'un positionnement unique comme un acteur pathogène exprimé précocement et de façon continue, agissant en amont des voies physiologiques étant généralement ciblées par les stratégies thérapeutiques actuelles pour la SEP.
1. Introduction
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie démyélinisante inflammatoire chronique du système nerveux central (SNC). L'évaluation histo-pathologique du tissu cérébral de la SEP a fourni un aperçu des principales caractéristiques pathologiques de la SEP, y compris sur l'inflammation, sur les lésions de démyélinisation dans la matière blanche et grise,sur la perte des oligodendrocytes, sur les défauts de remyélinisation par les cellules précurseurs d'oligodendrocytes (OPC), et sur la la dégénérescence axonale et neuronale (Bien et al., 2012, Chang et al., 2002). À ce jour, une compréhension globale des facteurs étiologiques qui pourraient directement et / ou indirectement être impliqués dans la SEP, dans son apparition, dans les mécanismes pour la vie de l'inflammation axée sur les dommages du système nerveux central et le manque de remyélinisation de la lésion, est susceptible de se fonder sur un rôle gène/Environnement (van der Mei et al., 2015, Hedstrom et al., 2015 et Koch et al., 2013).
Il semble donc pertinent que la recherche d'intervenants pathogènes dans la SEP conduise à des éléments particuliers ayant les deux caractéristiques génomiques et virales : Les rétrovirus endogènes humains (HERV), qui sont à plusieurs reprises rentrés dans le génome des espèces, par des infections au cours de l'évolution des espèces, et sont maintenant connus pour représenter environ 8% du génome humain (Feschotte et Gilbert, 2012).
L'idée qu'un rétrovirus pourrait jouer un rôle dans la pathogenèse SEP a été évoquée, mais seules les rétrovirus classiques exogènes et infectieux tels que le virus humain T-lymphotrope (HTLV) a été envisagé (Koprowski et al., 1985). Donc, quand un nouveau rétrovirus humain a été identifié dans des cultures de cellules SEP (MSRV, pour plusieurs rétrovirus associés avec la sclérose en plaques), mais a été dévoilé également une famille inconnue de séquences homologues et endogènes rétroviraux (HERV-W) (Blond et al., 1999, Perron et al., 1997 et Perron et al., 1991), ces résultats ont d'abord été considérés comme anecdotiques. Néanmoins, comme d'autres études ont exploré et dévoilé progressivement les caractéristiques génétiques et biologiques inattendues de ces HERV, il est apparu que les HERV ne sont pas seulement des fossiles d'une infection passée et les reliques inertes des anciennes invasions génomiques, mais pourrait afficher des activités ayant un impact important sur la fonction cellulaire, à la fois sur la santé et la maladie (Feschotte et Gilbert, 2012, Perron et Lang, 2010, Kassiotis 2014, Sokol et al., 2016, Rolland et al., 2006 et Varela et al., 2009). Cela a également mis en évidence l'existence d'une nouvelle catégorie d'agents pathogènes au sein de nos génomes se comportant comme un «ennemi intérieur» (Engel et Hiebert, 2010 et Volkman et Stetson, 2014). Ainsi, les résultats cumulés de nombreuses études au cours des dernières décennies ont progressivement conduit à comprendre comment leur positionnement génétique unique peut leur conférer la possibilité de conduire des cascades pathogènes conduisant à la SEP, en réponse à des déclencheurs environnementaux. Les séquences isolées d'HERV-W de la SEP ont été vues produire une protéine d'enveloppe biologiquement active (MSRV-Env) menant aux voies conduisant à des caractéristiques pathognomoniques finales de la sclérose en plaques (SEP).
En particulier, les effets immunologiques des particules MSRV se sont révélées induire l'activation des super-antigènes comme les lymphocytes T (Perron et al., 2001), elle-mêmes conditionnées à une activation en amont de l'immunité innée, causant des effets pro-inflammatoires par le récepteur Toll-like 4 ( TLR4) (Rolland et al., 2006). Ces effets se sont avérés particulièrement à cause de la protéine d'enveloppe de HERV-W (MSRV-Env) (Rolland et al., 2006 et Perron et al., 2001), qui montre des effets biologiques originaux et différents par rapport à une autre protéine d'enveloppe connue de HERV-W, nommée syncytine (Duperray et al., 2015). MSRV-Env a également montré la promotion des macrophages et des cellules de différenciation dendritiques, de l'auto-immunité glycoprotéine d'oligodendrocyte anti-myéline et de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) chez la souris C57 / BL / 6 souris, un modèle animal de la sclérose en plaques (Perron et al., 2013). Des études parallèles sur les cellules gliales ont montré la gliotoxicité induite par des particules MSRV avec une activité transcriptase inverse (Menard et al., 1997), mais son origine et les mécanismes d'action moléculaire sont longtemps restés inconnus. Cependant, on a récemment découvert que les TLR4 transitoirement exprimés dans les cellules de différentiation précurseurs d'oligodendrocytes (OPC) exposés à une interaction avec MSRV-Env provoquent un défaut de production de myéline par un blocage de la différenciation des OPC (Kremer et al., 2013). Ces observations indiquent une application thérapeutique potentielle avec un anticorps monoclonal spécifique pour neutraliser l'activité pathogène immunitaire de MSRV-Env in vitro et in vivo (Rolland et al., 2006 et Curtin et al., 2015) et aussi, pour neutraliser ses effets pathogènes gliales en inversant l'inhibition de la production de protéines de myéline par OPC (Kremer et al., 2014).
Cela semble pertinent quand on considère que d'autres études ont confirmé l' expression accrue d'éléments HERV-W / MSRV chez les patients atteints de SEP en ex-vivo et en détection post-mortem de sa protéine d'enveloppe (Dolei et al., 2002, Garson et al. 1998, Mameli et al., 2007 et Sotgiu et al., 2010).
Surtout, l'enveloppe de HERV-W a été détectée dans les lésions pathognomoniques de sclérose en plaques, à savoir au sein des lésions cérébrales de démyélinisation, en utilisant des anticorps monoclonaux (mAb) dirigés contre la protéine MSRV-Env codée par l'ARN de virion isolé à partir de cultures cellulaires MS (Perron et al., 2001 et Komurian Pradel et al., 1999). Des études successives ont à plusieurs reprises et indépendamment confirmé la présence de l'enveloppe de HERV-W (ici nommé MSRV-Env) à l'intérieur des lésions avec divers Acm spécifiques SEP, comme détaillé dans le tableau 1. Ces résultats obtenus après examen des régions du cerveau et des lésions sur un total de 55 cas de 6 centres sep de différents pays ont consolidé la preuve de la présence de l'expression de la protéine env HERV-W dans la SEP.
Tableau 1.
Des études antérieures sur la détection immuno-histologique de l'enveloppe de HERV-W dans la SEP et les cerveaux de contrôle.
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Ces observations ont signalé sa détection dans les cellules astrogliales ou macrophages au sein de lésions de SEP et dans les cellules endothéliales au sein des lésions de type hyper-aigus de Marburg. Cependant, quelles cellules immunitaires ou gliales expriment cette protéine dans le système nerveux central et où, au cours du développement des lésions et en fonction de leurs différentes étapes de l'activité jusqu'à la fin de la vie de patients SEP ? (lorsque le matériel d'autopsie est collectée), reste encore une question ouverte. En outre, lorsque la détermination d'une telle expression fut localisée en fonction du développement de la lésion SEP, cela nécessitait une analyse systématique des cerveaux SEP, à partir des premiers infiltrats inflammatoires péri-vasculaires jusqu'aux plaques.
Pour répondre à ces questions, la présente étude a effectué une analyse systématique de la protéine d'enveloppe de HERV-W (MSRV-Env) avec la distribution et la localisation cellulaire à différents stades de développement des lésions SEP, en utilisant une large cohorte d'échantillons SEP bien caractérisés avec l'un des 3 anticorps hautement spécifiques monoclonaux qui ont été précédemment utilisés pour examiner son expression dans les sections des lésions de SEP (Perron et al., 2012).
Ici, nous avons montré que la protéine MSRV-Env est abondamment présente dans les lésions cérébrales de SEP et est intimement associée à des zones actives de démyélinisation où les macrophages et les microglies représentent le type cellulaire prédominant exprimant MSRV Env. Seule une expression modérée a été observée dans les astrocytes réactifs à travers les zones de lésions actives et chroniques, tandis que rarement dans les zones de lésions inactives. L'expression dans les macrophages péri-vasculaires et dans les cellules endothéliales voisines est apparu tout à fait essentiellement dans les zones de début de démyélinisation.
2. Matériels et méthodes
2.1. matériau d'autopsie
Des échantillons de cerveau de 20 patients avec un diagnostic clinique et neuropathologique confirmé SEP ont été obtenus rapidement et ont été immédiatement fixés dans du formol tamponné (en collaboration avec The Brain Bank Pays-Bas, Amsterdam, Dr. I. Huitinga, coordinateur). La Banque du cerveau des Pays-Bas a reçu l'autorisation d'effectuer des autopsies pour l'utilisation de tissus et pour l'accès aux dossiers médicaux à des fins de recherche, du comité d'éthique du Centre VU médical (Amsterdam, Pays-Bas). Six cas sans maladie neurologique ont été choisis en tant que témoins. Des échantillons de tissus provenant de cas de contrôle ont été pris de la matière blanche sub-corticale ou du corps calleux, les régions où la plupart des lésions de sclérose en plaques ont été rencontrées et ont donc été analysées. Des échantillons de tissus SEP ont été sélectionnés sur la base d'IRM post-mortem et les lésions ont été classées selon des critères histo-pathologiques validés comme précédemment publié (De Groot et al., 2001). Les lésions de la substance blanche trouvées par IRM ont ainsi été obtenues à partir de différents endroits dans tous les cas. Par conséquent, les cas avec des étapes de lésions différentes ont été inclus dans la présente cohorte SEP. Cependant, différents types de lésions ont également été obtenus à partir de cerveaux individuels dont l'activité lésionnelle peut encore être détectée par autopsie dans la plupart des cas (van Horssen et al., 2012). Des informations cliniques pertinentes ont été extraites des dossiers médicaux et sont résumée dans le tableau 2. Tous les patients et les témoins ou leurs proches, avait donné un consentement éclairé pour l'autopsie et l'utilisation de leurs tissus cérébraux à des fins de recherche.
Tableau 2.
Informations détaillées sur les cas de SEP et les contrôles inclus dans l'étude immuno-histochimique.
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2.2. Anticorps
Tous les anticorps ont été des anticorps monoclonaux (mAb) de souris IgG obtenus après immunisation, avec soit la protéine recombinante (Env) ou l'immunisation plasmide. Des hybridomes sélectionnés ont été cultivés in vitro pour la production d'anticorps. la purification a été réalisée avec un mAb de protéine A-Sepharose et la pureté du produit final contrôléé par analyse HPLC. Leur spécificité a été contrôlée en utilisant des protéines MSRV-Env produites dans E. coli (non glycosylée) ou dans des cultures de cellules humaines transfectées (glycosylé) et encore purifiées sous forme de protéines de longueur complète sans endotoxine recombinante pour analyses ELISA et WB. Les cellules transfectées ont été utilisées pour immunofluorescence et analyse immuno-cytochimie de spécificité mAb (voir matériel supplémentaire).
2.3. immunohistochimie
Des tissus au formol fixés par paraffine sur chaque région sélectionnée est en série sectionnée à 5 microns dans les grandes et successives zones couvrant la totalité de la lésion et colorées pour la protéine protéo-lipidique (PLP; plpc1 clone; Serotec) et avec complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe II (DAKO ) pour caractériser l'étape de la lésion. La protéine d'enveloppe HERV-W (env MSRV-) a été détectée en utilisant GN mAb_03 à une concentration de 10 pg / ml. Les coupes ont été déparaffinées dans du xylène et réhydratées par alcool gradué dans de l'eau distillée et le peroxydase endogène a été stoppé par incubation des lames dans 0,3% de peroxyde d'hydrogène dans le méthanol. Des sections en série de chaque échantillon de tissu ont été incubées pendant une nuit avec des anticorps appropriés et ensuite incubées avec un anticorps anti-souris/lapin, la peroxydase de raifort à partir du kit EnVision (Dako) pendant 30 minutes à la température ambiante et finalement avec du tétrachlorure de benzodiazépine. Entre les étapes d'incubation, les coupes ont été soigneusement lavées avec du PBS. Après un court rinçage à l'eau du robinet les sections ont été incubées avec hématoxyline pendant 1 min et abondamment lavées avec de l'eau du robinet pendant 10 min. Enfin, les sections ont été déshydratées avec de l'éthanol suivie par xylol et montées avec Entellan (Merck, Darmstadt, Allemagne) pour l'examen systématique de tous les domaines de la lésion. Tous les anticorps ont été dilués dans du PBS contenant 0,1% d'albumine de sérum bovin (Boehringer Mannheim). Pour les sections de localisation cellulaire, elles ont été mises en incubation pendant une nuit avec des anticorps dirigés contre la protéine Env HERV-W suive d'une incubation avec l'Alexa-594-anti-souris chèvre (1: 400; Molecular Probes). Les astrocytes ont été visualisés à l'aide de l'anti-protéine acide fibrillaire gliale lapin (GFAP, 1: 500; Dako) et la microglie / macrophages en utilisant soit du lapin anti-Iba1 (1. 100; Wako, réf 019-19741) ou du lapin anti-p22phox (Santa Cruz Biotechnology, ref. sc-20781). Les deux anticorps ont été appliqués pendant 1 h et cela a été suivi par une incubation avec la chèvre Alexa-488-anti-lapin (1: 400; Molecular Probes). Après lavage, les lames ont été recouvertes de Vectashield (Vector Laboratories) additionné de 0,4% DAPI pour colorer les noyaux. l'analyse microscopique a été réalisée avec un microscope confocal laser à balayage Leica TCS SP2 AOBS (Leica Microsystems, Heidelberg, Allemagne).
3. Résultats
Les coupes ont été préparées à partir des blocs de tissus de 20 patients atteints de sclérose en plaques et la classification des lésions intermédiaires a été basée sur la détection immuno-histochimique de cellules inflammatoires exprimant le CMH de classe II d'antigènes / HLA-DR et du modèle de détection de PLP qui révèlent des zones de perte de myéline ou la présence de myéline dans les cellules phagocytaires comme décrit précédemment (Laman et al., 2001). Sur la base de ces colorations, nous avons sélectionné 6 actives, 7 actives chroniques et 7 lésions inactives chroniques dans les sections étudiées. les zones de lésions «actives» ont été classées comme des lésions avec perte de myéline et avec macrophages parenchymateux abondants. les zones de lésion "chronique actives" ont été caractérisées par un centre gliotique démyélinisé hypo-cellulaire avec astrogliose et un rebord hyper-cellulaire contenant microglie et des macrophages activés. Les zones de lésion "Inactives chroniques", contrairement aux «actives» et les zones de lésions «chroniques actives», étaient dépourvues de macrophages et sporadiquement contenaient certaines microglies activées. La substance blanche des échantillons provenant de tous les échantillons de contrôle ne montrent aucun signe de changements dans la distribution de la myéline et manquaient des microglies activées et des macrophages infiltrés.
Dans les échantillons de matière blanche des contrôles, les anticorps anti-Env ont faiblement réagi sur les cellules gliales isolées (Fig. 1). Les cellules gliales avec une faible Env-positivité ont été observées dans NAWM entourant les lésions SEP (données non présentées).
Figure. 1. voir document original
Les protéines HERV-W Env ont rarement été détectées dans les échantillons de la substance blanche des contrôles (A; protéo-lipide protéine-PLP). Exemple d'expression cellulaire limitée aux rares cellules isolées gliales (B, encart). Le grossissement est indiqué par les barres représentant 50 um.
Avec un contraste marqué, par rapport à des échantillons témoins de la substance blanche et NAWM de cerveaux SEP, MSRV-Env était abondamment présent dans les zones de démyélinisation avec l'inflammation en cours (figure 2 (A) -. (C)). En particulier, les macrophages infiltrants et les microglies activées ont été fortement marquées avec des anticorps dirigés contre MSRV-Env (Fig. 2 (E) et (F)). Des infiltrats lymphoïdes denses au voisinage de cette plaque active ont été observées et MSRV-Env a été détectée dans une proportion de ces cellules lymphoïdes. Fait intéressant, non seulement elle intervient sur les monocytes mais aussi sur les cellules T, comme le montre la co-coloration de quelques cellules positives pour CD3 (Fig. 2 (G)). astrocytes réactifs des MSRV-Env-positifs ont également été détectés tout au long de lésions actives (Fig. 2 (C) et (F) avec GFAP double coloration).
Figure. 2. voir document original
Des lésions actives de SEP (A, coloration PLP) avec un afflux de leucocytes (B, HLA-DR coloration avec l'anticorps anti-LN3). La protéine HERV-W Env a été exprimée par les macrophages (C-amplifié de la zone encadrée en A; flèche en pointillés) et astrocytes réactifs (C; flèche simple). La protéine HERV-W Env est faiblement exprimée dans les poignets péri-vasculaires (La région agrandie dans D était éloignée de ce qui devait être présenté et correctement vue dans A et n'est donc pas représentée en A). Avec marquage immuno-fluorescent, une protéine Env HERV-W a été observée dans la microglie Iba-1 positive (E) et GFAP positifs astrocytes (F). Elle a été détecté dans quelques lymphocytes CD3 positifs au sein de brassards péri-vasculaires indiqués dans D (G-grossissement de D). Dans les figures A-D, la coloration spécifique apparaît en brun avec une contre-coloration des cellules en violet / bleu. Dans les figures E-G, la coloration spécifique apparaît en rouge pour HERV-W Env, et en vert pour Iba-1 (E), pour GFAP (F) et pour CD3 (G). Les zones co-tachées ou des cellules, pour chaque combinaison de deux marqueurs, apparaissent en jaune. Les noyaux cellulaires sont contre-colorés en bleu foncé. Le grossissement est indiqué par les barres représentant 25 microns dans A-D, 20 pm de C & G et 10 pm E & F.
Dans un processus de démyélinisation péri-vasculaire précoce (figure 3 (A) -. (B)), les macrophages péri-vasculaires infiltrant du vaisseau sanguin contigu ont été presque exclusivement colorés avec un anticorps anti-Env, ainsi que les cellules endothéliales voisines (figure 3 (C). -(RÉ)). En outre, cette expression de MSRV-Env était limitée à la zone de démyélinisation, comme superposée avec la petite surface avec une diminution ou à l'absence de PLP coloration dans la partie supérieure gauche à côté de la paroi du vaisseau sanguin (Fig. 3 (A)). À l'inverse, les microglies activées (MHC-II positif sur la Fig. 3 (B)) sont étendues bien au-delà de cette zone démyélinisée initiale, reflétant probablement l'activation par des cytokines pro-inflammatoires sécrétées avec grande diffusion intraparenchymateuse. Ainsi, l'activation de la microglie immunoinflammatoire n'a pas causé directement l'expression MSRV-Env, qui a été localisé dans la zone de démyélinisation activement.
Figure. 3. voir document original
Lésion nouvellement formée. Une démyélinisation péri-vasculaire précoce est mise en évidence sur la zone blanche, sans coloration PLP, à côté de la partie supérieure gauche de l'élément vasculaire central (A). Elle est associée aux macrophages positifs à Env péri-vasculaires seulement (C & D grossissement de C, centré sur le vaisseau sanguin à la zone démyélinisée à sa gauche), alors que la microglie est déjà activée à une plus grande distance du vaisseau sanguin et à partir de la zone appauvrie du PLP, comme le montre l'étiquetage LN3 d'expression HLA II (B). Le grossissement est indiqué par les barres représentant 25 microns dans A-C et 5 um D.
Le profil d'expression cellulaire de cette protéine de HERV-W dans des zones de lésions chroniques actives, tout en présentant des similitudes avec la distribution observée dans les zones actives en tant que protéine de MSRV-Env, était fortement régulée à la hausse dans la microglie activée, et a été étonnamment coïncidente avec le rebord d'une grande lésion démyélinisante comme représenté sur la Fig. 4. Ici, le bord d'une lésion en expansion est décorée par une ligne Env-positive (4 C) coïncidant avec la détection HLA DR-positive (4B). Le fait que les deux microglies activées (démyélinisation actives des cellules) et microglie fusiforme bipolaires (migration de cellules), a montré une forte expression de la protéine MSRV-Env (4D) et suggère que cette «ligne de la microglie" représente la "ligne de progression" des cellules démyélinisantes qui élargissent les lésions dans de telles plaques actives chroniques.
Figure. 4. voir document original
La lésion chronique active démyélinisée SEP montrant une grande surface de tissu complètement démyélinisée sans coloration PLP (pâle / blanc en partie en bas à droite dans A, par rapport à brun partie supérieure myélinisée PLP-positif), avec un rebord de microglies activées HLA-DR-positive ( LN3-coloration dans B). L'expression de la protéine HERV-W Env a été augmentée de façon marquée le long de la même ligne au bord de la lésion (C) et co-localisée avec activé et la migration microglie (d-grossissement de Box en C). Le grossissement est indiquée par les barres représentant 1 mm en A-C et 20 um D.
Dans les zones de lésions inactives chroniques, l'intensité de la coloration a été remarquablement réduite et limitée à quelques astrocytes HERV-W Env- immuno-réactifs sporadiques et faible fluorescence de la poussière, comme des structures extracellulaires fibrotiques où la protéine sécrétée MSRV-Env peut rester présente (Fig. 5 ).
Figure 5 voir document original
La lésion inactive chronique SEPO démyélinisée se caractérise par des sections à dominantes non colorées avec un anticorps anti-PLP (A, montrant seulement une petite zone positive PLP dans la partie en bas à droite) et très peu nombreuses et microglies dispersées microglie HLA-DR-positive (B). Dans les lésions inactives chroniques HERV-W Env l'expression de la protéine a été principalement détectée dans les astrocytes hypertrophiques et leurs processus (C). Le grossissement est indiquée par les barres représentant 1 mm de A-B et 20 um C.
Lorsqu'on prend ensemble toutes les données de cette vaste enquête immuno-histochimique de ces différents types de lésions de 20 cerveaux SEP différents, il est devenu évident que la protéine d'enveloppe expression de HERV-W est nettement présente à la hausse au sein de toutes les lésions inflammatoires ou dans les microglies actives démyélinisantes au bord des lésions chroniques. Il se localise principalement sur les macrophages activés et la microglie, astrocytes réactifs, qui coïncident étroitement avec la localisation de la démyélinisation active telle qu'elle est détectée dans tous les cerveaux SEP examinés (n = 20).
4. Discussion
La protéine d'enveloppe de HERV-W (env) est connue pour provoquer des effets immuno-inflammatoires cytopathologiques sur les gliales et sur des cellules humaines en culture et dans des modèles animaux. Cela a été montré pour MSRV-Env, telle que codée par les clones isolés à partir de particules de type virus SEP (Rolland et al., 2006, Perron et al., 2001, Perron et al., 2013 et Kremer et al., 2013), et même pour le physiologiquement domestiqué HERV-W Env "syncytine" copie impliqué dans la fusion placentaire syncytiotrophoblaste (Bonnaud et al., 2004), lorsque anormalement exprimé dans les astrocytes de souris transgéniques (Antony et al., 2004). Les effets pathogènes de l'enveloppe de HERV-W coïncident donc avec les principales voies sous-jacentes caractéristiques de la SEP.
L'analyse immuno-histochimique détaillée a montré que la protéine d'enveloppe correspondante a été détectée dans les étapes caractéristiques successives de lésions de sclérose en plaques en association étroite avec les cellules et les caractéristiques histopathologiques constituant des caractéristiques de démyélinisation actives.
L'expression HERV-W (MSRV-Env) semble être associée à une démyélinisation active à partir du stade précoce, impliquant des cellules endothéliales, des macrophages péri-vasculaires et microglie macrophage par infiltration voisine au sein du parenchyme cérébral, à la progression de la lésion tardive au sein de la microglie réactive ce qui détermine la limite entre une grande plaque démyélinisée et NAWM. Ainsi, une détection faible persistant dans quelques astrocytes survivants au sein de la lésion inactive tardive est également apparue cohérente. Au niveau cellulaire, les résultats de l'observation systématique du début à la zone active de démyélinisation dans différents patients ont montré que la production de protéines HERV-W Env dans les macrophages péri-vasculaires et microglie apparaissent comme un continuum pivot de démyélinisation active, que les astrocytes réactifs étaient significativement colorés à tous les stades de la lésion, mais dans une moindre mesure, et seulement dans de rares cellules astrogliales survivantes de lésions inactives chroniques, qui peuvent également correspondre par la capture de la protéine Env à leur surface, que les infiltrats lymphoïdes occasionnels composés de cellules-T positives, qui peuvent représenter plutôt la membrane liée aux protéines de production active, et que des macrophages péri-vasculaires, des cellules endothéliales ont été colorées au début dans les lésions de démyélinisation. Dans ce dernier cas, les observations précédentes de coloration endothéliales similaires dans les lésions hyper-aiguës provenant des types SEP de Marburg (Perron et al., 2005) en conformité avec des résultats récents montrant les effets de médiation TLR-4. MSRV-Env dans les cellules endothéliales (Duperray et al., 2015 ) suggèrent une interaction entre ces types de cellules et l'expression MSRV-Env au début et / ou de la phase active de la formation de lésions au niveau du cerveau de la barrière hémato-encéphalique. Ceci est soutenu par la détection négative dans les éléments vasculaires des zones de lésion plus vieilles que dans NAWM. En ce qui concerne les lymphocytes, comme le sang périphérique des lymphocytes T n'a pas exprimé l'ARN HERV-W dans la SEP, ce que les cellules tueuses naturelles (NK) ont fait (Mameli et al., 2012), d'autres études sont nécessaires pour élucider le phénotype de ce sous-type T de cellules exprimant la protéine HERV-W MSRV-Env dans le cerveau SEP. Néanmoins, nous pouvons simplement observer ce qui serait attendu de la liaison et / ou de la présentation par les cellules présentatrices d'antigène voisin de cette protéine rétrovirale endogène à certaines chaînes V-bêta du récepteur des cellules T, qui est connu pour induire un super-antigène puissant comme l'activation des lymphocytes T, comme précédemment montré (Perron et al., 2001). Étant donné que cette dépendance révélée a entraîné l'activation TLR4 en amont des voies immunitaires innées (Rolland et al., 2006), les observations actuelles de macrophages et / ou l'activation microgliale avec l'expression de MSRV-Env dans les premiers stades de zones démyélinisées sont compatibles avec leur rôle dans un recrutement ultérieur de cellules T, ainsi que la sur-expression induite par des intégrines à la surface des cellules endotheliales voisines (Duperray et al., 2015). Fait intéressant, cela pourrait illustrer comment l'activation d'un nombre disproportionné de cellules T peut se produire dans le SNC SEP, libérant ainsi de façon inattendue d'énormes quantités d' Interferons gamma et d'autres molécules pro-inflammatoires.
Lorsque l'on considère toutes les sections étudiées dans le cerveau de la cohorte actuelle, 100% des cas de sclérose en plaques se sont révélés positives pour la protéine MSRV-Env. Comme tous les cas de SEP testés dans les études antérieures avaient montré aussi la positivité de cette protéine d'enveloppe de HERV-W, le nombre total de cas de sclérose en plaques avec MSRV-Env lésions cérébrales positives dans les études dédiées est de 75%.
Dans leur ensemble, nos données indiquent que l'enveloppe de HERV-W peut être un facteur clé dans la progression de la lésion, mais cette toxine endogène est toujours présente dans la phase terminale de lésions avec coloration comme des structures fibreuses extracellulaires ou de rares astrocytes survivants. Un point clé est que HERV-W, au moins sa protéine MSRV-Env, est exprimé dans le tissu de la lésion post-mortem impliquant qu'il est impliqué dans la démyélinisation active du développement précoce de l'expansion chronique des lésions, jusqu'à la fin de vie de patients atteints de SEP. Elle est donc susceptible d'être produite à partir de l'apparition de la maladie, tout au long de son parcours. Cela ne correspond pas aux facteurs transitoires activés "hit-and run" de la maladie, déclencheurs pathogènes ni à une activation non spécifique de la plupart des copies défectueuses HERV qui peuvent être régulées positivement transcriptionnellement, affectant divers détection d'ARN (Johnston, 2001), mais ne sont pas traduites dans la production de protéines (Perron et al., 2005).
Depuis que l' enveloppe de HERV-W a été démontrée comme étant un immunopathogène puissant aux propriétés gliotoxiques (Rolland et al., 2006, Perron et al., 2001 et Kremer et al., 2013), l'expression permanente de la protéine HERV-W Env semble être une condition suffisante pour alimenter les cascades pathogènes correspondantes initiées aussi par TLR4 (Rolland et al., 2006 et Kremer et al., 2013). Comme il fut démontré les effets efficaces résultant d'une neutralisation par un anticorps spécifique anti MSRV-Env (Rolland et al., 2006, Curtin et al., 2015 et Kremer et al., 2014), ceci confirme la spécificité de MSRV- env dans la pathogénie observée. L'enveloppe de HERV-W dans la SEP (MSRV-Env) est donc plus susceptible de correspondre à un élément central de la pathogenèse et à une cible thérapeutique potentielle dans cette maladie. Son association avec la démyélinisation des cellules dans les lésions, soutient la raison d'être d'une stratégie thérapeutique en utilisant un anticorps de neutralisation ciblant cette protéine endogène. Un anticorps neutralisant humanisé est maintenant disponible en tant que IgG4 humaine recombinante, GNbAC1 (Curtin et al., 2015). La Phase I des essais cliniques chez des volontaires sains et la phase IIa chez des patients atteints de sclérose en plaques, une étude d'un an avec des perfusions mensuelles de GNbAC1, ont donné de bons résultats (Curtin et al., 2015, Curtin et al., 2012 et Derfuss et al., 2014) et a confirmé que GNbAC1 n'a pas affecté la physiologie immunitaire des patients (Zimmermann et al., 2015). Ils attendent maintenant les résultats d'une grande étude multi-centrique de phase IIb, qui devrait fournir des résultats permettant de conclure sur ce qui reste à observer maintenant, au niveau thérapeutique.
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Re: Piste rétrovirus endogène
C'est parti, communiqué de Geneuro du jour :
GeNeuro annonce aujourd'hui le traitement des premiers patients de son étude de phase IIb avec son produit GNbAC1 contre les formes récurrentes/rémittentes de la sclérose en plaques.
' Cette nouvelle approche thérapeutique ciblant la protéine MSRV-Env vise à neutraliser à la source des composantes inflammatoires de la maladie et à restaurer la capacité de remyélinisation du cerveau ', explique le Dr François Curtin, Directeur Général Adjoint de GeNeuro.
' Bloquer une cause de la SEP, contrairement aux traitements actuels qui interfèrent avec le système immunitaire, ouvrirait un nouveau paradigme thérapeutique pour les patients atteints de SEP '.
' Le franchissement de cette étape clinique, la première depuis notre introduction en Bourse à Paris en avril 2016 et la levée de 33 millions d'euros, est une avancée importante dans le développement du GNbAC1 dans la SEP avec Servier ', conclut Jesús Martin-Garcia, CEO de GeNeuro.
' Grâce au succès de notre introduction en Bourse, nous allons également pouvoir démarrer les études cliniques du GNbAC1 dans la SEP aux États-Unis, marché sur lequel GeNeuro a conservé tous les droits, et initier de nouvelles études sur d'autres maladies auto-immunes, telles que le diabète de type 1 et la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique (PDIC), une maladie neurologique orpheline '.
GeNeuro annonce aujourd'hui le traitement des premiers patients de son étude de phase IIb avec son produit GNbAC1 contre les formes récurrentes/rémittentes de la sclérose en plaques.
' Cette nouvelle approche thérapeutique ciblant la protéine MSRV-Env vise à neutraliser à la source des composantes inflammatoires de la maladie et à restaurer la capacité de remyélinisation du cerveau ', explique le Dr François Curtin, Directeur Général Adjoint de GeNeuro.
' Bloquer une cause de la SEP, contrairement aux traitements actuels qui interfèrent avec le système immunitaire, ouvrirait un nouveau paradigme thérapeutique pour les patients atteints de SEP '.
' Le franchissement de cette étape clinique, la première depuis notre introduction en Bourse à Paris en avril 2016 et la levée de 33 millions d'euros, est une avancée importante dans le développement du GNbAC1 dans la SEP avec Servier ', conclut Jesús Martin-Garcia, CEO de GeNeuro.
' Grâce au succès de notre introduction en Bourse, nous allons également pouvoir démarrer les études cliniques du GNbAC1 dans la SEP aux États-Unis, marché sur lequel GeNeuro a conservé tous les droits, et initier de nouvelles études sur d'autres maladies auto-immunes, telles que le diabète de type 1 et la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique (PDIC), une maladie neurologique orpheline '.
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Re: Piste rétrovirus endogène
Une précision qui a son importance :
Il est indiqué que cette phase 2b et réservée aux formes rémittentes de la maladie, ce qui est vrai, mais ce traitement potentiel concerne aussi bien les formes progressives que rémittentes.
La phase 2a a d'ailleurs été effectuée sur une grande majorité de patients avec formes progressives.
Pourquoi la phase 2 b ne concerne que des formes rémittentes?
Pour limiter le coût, beaucoup plus important pour des formes progressives. Le but est de démontrer le concept, ensuite les essais sur SEP progressives seront ms en place.
Il est indiqué que cette phase 2b et réservée aux formes rémittentes de la maladie, ce qui est vrai, mais ce traitement potentiel concerne aussi bien les formes progressives que rémittentes.
La phase 2a a d'ailleurs été effectuée sur une grande majorité de patients avec formes progressives.
Pourquoi la phase 2 b ne concerne que des formes rémittentes?
Pour limiter le coût, beaucoup plus important pour des formes progressives. Le but est de démontrer le concept, ensuite les essais sur SEP progressives seront ms en place.
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Re: Piste rétrovirus endogène
Pour information, la société Biogen vient d'arrêter ses essais de phase 2 concernant l'anti-lingo1, l'opicinumab.
Le lingo est une protéine qui bloque la remyélinisation.
Du coup, Geneuro a pris plus de 3% en bourse, son anticorps étant dorénavant en pôle position.
https://www.mstrust.org.uk/news/news-ab ... go-1-study
Le lingo est une protéine qui bloque la remyélinisation.
Du coup, Geneuro a pris plus de 3% en bourse, son anticorps étant dorénavant en pôle position.
https://www.mstrust.org.uk/news/news-ab ... go-1-study
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Re: Piste rétrovirus endogène
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Re: Piste rétrovirus endogène
Interview de Jesus Martin-Garcia, PDG de GeNeuro.
Cercle Finance le 26/08/2016 à 16:110
(CercleFinance.com) - Débuts en Bourse difficiles pour GeNeuro. Introduit en avril dernier sur Euronext Paris à un cours de 13 euros, le titre de la société biotechnologique genevoise s'échange désormais autour de 7,3 euros, en dépit de son entrée sur l'indice de référence CAC Mid & Small et du soutien de plusieurs analystes (SG, Bryan Garnier,...). Jesus Martin-Garcia, le PDG et co-fondateur de l'entreprise, revient avec Cercle Finance sur ce baptême du feu compliqué.
Cercle Finance: Malgré une actualité encourageante, votre titre affiche une baisse de presque 40% depuis son introduction. N'êtes-vous pas trop déçu de ces premiers bas en Bourse?
Jesus Martin-Garcia: Personne ne peut être satisfait de voir le cours de l'action baisser, mais nous sommes en route pour atteindre les objectifs qui avaient été annoncés lors de notre introduction, ce qui reste la meilleure des manières pour garantir à terme la satisfaction de nos actionnaires. Il faut également rappeler que la Bourse peut parfois mettre du temps à réaliser la valeur intrinsèque d'une entreprise, particulièrement dans un contexte économique mouvementé.
CF: Pouvez-vous nous en dire plus sur l'approche 'disruptive' de GeNeuro louée par certains analystes?
JM-G: GeNeuro développe le composé GNbAC1, premier candidat-médicament utilisé en phase clinique ciblant directement une cause potentielle de la sclérose en plaques (SEP). Il s'agit d'un anticorps monoclonal visant à neutraliser la MSRV-ENV, une protéine dont les effets toxiques semblent être clés à la fois sur les composantes inflammatoires et sur les effets neurodégénératifs de la maladie. En bloquant l'effet de MSRV-ENV, le GNbAC1 pourrait bloquer à la source des composantes inflammatoires de la maladie et restaurer la capacité de remyélinisation du cerveau. Une action qui pourrait être déterminante pour arrêter la progression de cette maladie.
Alors que les traitements de la SEP ont aujourd'hui pour cible le système immunitaire du patient, en vue de réduire le nombre de crises inflammatoires, aucun médicament n'a démontré d'impact déterminant sur la progression du handicap à long terme, en particulier dans les formes progressives de la maladie. En bloquant en amont un facteur toxique commun à toutes les formes de SEP et potentiellement clé dans les causes de la maladie, nous voulons ouvrir une nouvelle voie thérapeutique pour les patients.
CF: Vous avez démarré au mois de mai un essai clinique de phase IIb. Quand les résultats de cette étude sont-ils attendus?
JM-G: L'essai 'Change-MS' est une étude clinique en double aveugle contre placebo. Elle prévoit le recrutement de 260 patients au travers de 69 centres cliniques situés dans 13 pays européens. Les premiers résultats de l'étude sont attendus au quatrième trimestre 2017.
Cette étude est entièrement financée par un partenariat avec Servier de 362,5 millions d'euros signé en 2014. Il s'agit d'un accord qui porte uniquement sur la SEP et qui ne concerne ni le marché américain (marché le plus important au monde) ni le marché japonais. GeNeuro préserve ainsi tous ses droits sur les deux-tiers du marché mondial de la sclérose en plaques, et conserve les droits pour le développement de sa technologie pour d'autres maladies.
CF: Avez-vous déjà une idée sur le calendrier de phase III?
JM-G: L'évolution est conforme au plan de marche présenté lors de notre introduction en Bourse concernant le GNbAC1 dans l'indication de la sclérose en plaques. En obtenant les premiers résultats de l'étude de Phase IIb Change-MS fin 2017 et, sur la base de résultats positifs, nous pourrions lancer une ou plusieurs études de phase III dans différentes formes de SEP courant 2018.
CF: De grands laboratoires pharmaceutiques mondiaux ont récemment annoncé l'échec de molécules qui en étaient à un stade avancé de leur développement. Votre approche 'novatrice' peut-elle s'appliquer à d'autres maladies auto-immunes?
JM-G: Depuis l'arrêt du développement d'anti-LINGO-1de Biogen, le GNbAC1 est le seul traitement de fond proposant une alternative à l'approche actuelle contre la SEP, qui consiste à réduire l'activité du système immunitaire des patients.
Notre approche résulte de 25 années de recherches sur les rétrovirus endogènes humains (HERV), dont 15 au sein de l'Institut Mérieux et de l'Inserm, avant la création de GeNeuro en 2006. Les HERV sont des restes de rétrovirus qui ont contaminé nos ancêtres et se sont intégrés dans l'ADN humain, où ils représentent aujourd'hui 8% de notre génome! L'expression de certaines de ces protéines ancestrales pourrait expliquer plusieurs maladies, notamment auto-immunes. C'est pourquoi, comme annoncé lors de l'IPO, nous planifions de lancer prochainement des études de phase IIa dans d'autres indications, telles que le diabète de type 1. Plus généralement, GeNeuro poursuit ses recherches dans le domaine des HERV afin de maximiser le potentiel thérapeutique de sa technologie.
CF: Quelles actualités faut-il attendre sur le court terme?
JM-G: Nous présenterons en septembre à l'occasion de l'ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) les détails de l'essai de phase IIb CHANGE-MS en cours et ferons le point sur le niveau de recrutement de patients, qui a démarré en mai. D'ici à la fin de l'année, nous devrions aussi avoir l'autorisation de la FDA (IND) pour l'ouverture de centres pour un essai clinique contre la sclérose en plaques aux Etats-Unis. Enfin, comme annoncé lors de l'IPO, nous lancerons avant la fin de l'année de nouvelles études cliniques contre d'autres maladies auto-immunes, comme le diabète de type 1.
CF: Vous avez levé 33 millions d'euros en entrant sur Euronext. Un autre appel au marché est-il envisageable à terme?
JM-G: Au 30 juin dernier, nous disposions d'une trésorerie de 42,4 millions d'euros due en grande partie aux fonds levés lors de notre introduction en Bourse. Cette solide position de trésorerie nous permet de poursuivre de front les différents objectifs que nous nous sommes fixés. Par ailleurs, l'accord de partenariat signé avec Servier pour la SEP prévoit des versements échelonnés à GeNeuro jusqu'à un total de 362,5 millions d'euros, le financement d'un essai clinique global de Phase III pour la SEP et des redevances sur les futures ventes sur les territoires couverts par Servier (hors Etats-Unis et Japon). En conséquence, nous ne prévoyons pas à ce jour de faire de nouveau appel au marché pour la réalisation de nos projets.
Cercle Finance le 26/08/2016 à 16:110
(CercleFinance.com) - Débuts en Bourse difficiles pour GeNeuro. Introduit en avril dernier sur Euronext Paris à un cours de 13 euros, le titre de la société biotechnologique genevoise s'échange désormais autour de 7,3 euros, en dépit de son entrée sur l'indice de référence CAC Mid & Small et du soutien de plusieurs analystes (SG, Bryan Garnier,...). Jesus Martin-Garcia, le PDG et co-fondateur de l'entreprise, revient avec Cercle Finance sur ce baptême du feu compliqué.
Cercle Finance: Malgré une actualité encourageante, votre titre affiche une baisse de presque 40% depuis son introduction. N'êtes-vous pas trop déçu de ces premiers bas en Bourse?
Jesus Martin-Garcia: Personne ne peut être satisfait de voir le cours de l'action baisser, mais nous sommes en route pour atteindre les objectifs qui avaient été annoncés lors de notre introduction, ce qui reste la meilleure des manières pour garantir à terme la satisfaction de nos actionnaires. Il faut également rappeler que la Bourse peut parfois mettre du temps à réaliser la valeur intrinsèque d'une entreprise, particulièrement dans un contexte économique mouvementé.
CF: Pouvez-vous nous en dire plus sur l'approche 'disruptive' de GeNeuro louée par certains analystes?
JM-G: GeNeuro développe le composé GNbAC1, premier candidat-médicament utilisé en phase clinique ciblant directement une cause potentielle de la sclérose en plaques (SEP). Il s'agit d'un anticorps monoclonal visant à neutraliser la MSRV-ENV, une protéine dont les effets toxiques semblent être clés à la fois sur les composantes inflammatoires et sur les effets neurodégénératifs de la maladie. En bloquant l'effet de MSRV-ENV, le GNbAC1 pourrait bloquer à la source des composantes inflammatoires de la maladie et restaurer la capacité de remyélinisation du cerveau. Une action qui pourrait être déterminante pour arrêter la progression de cette maladie.
Alors que les traitements de la SEP ont aujourd'hui pour cible le système immunitaire du patient, en vue de réduire le nombre de crises inflammatoires, aucun médicament n'a démontré d'impact déterminant sur la progression du handicap à long terme, en particulier dans les formes progressives de la maladie. En bloquant en amont un facteur toxique commun à toutes les formes de SEP et potentiellement clé dans les causes de la maladie, nous voulons ouvrir une nouvelle voie thérapeutique pour les patients.
CF: Vous avez démarré au mois de mai un essai clinique de phase IIb. Quand les résultats de cette étude sont-ils attendus?
JM-G: L'essai 'Change-MS' est une étude clinique en double aveugle contre placebo. Elle prévoit le recrutement de 260 patients au travers de 69 centres cliniques situés dans 13 pays européens. Les premiers résultats de l'étude sont attendus au quatrième trimestre 2017.
Cette étude est entièrement financée par un partenariat avec Servier de 362,5 millions d'euros signé en 2014. Il s'agit d'un accord qui porte uniquement sur la SEP et qui ne concerne ni le marché américain (marché le plus important au monde) ni le marché japonais. GeNeuro préserve ainsi tous ses droits sur les deux-tiers du marché mondial de la sclérose en plaques, et conserve les droits pour le développement de sa technologie pour d'autres maladies.
CF: Avez-vous déjà une idée sur le calendrier de phase III?
JM-G: L'évolution est conforme au plan de marche présenté lors de notre introduction en Bourse concernant le GNbAC1 dans l'indication de la sclérose en plaques. En obtenant les premiers résultats de l'étude de Phase IIb Change-MS fin 2017 et, sur la base de résultats positifs, nous pourrions lancer une ou plusieurs études de phase III dans différentes formes de SEP courant 2018.
CF: De grands laboratoires pharmaceutiques mondiaux ont récemment annoncé l'échec de molécules qui en étaient à un stade avancé de leur développement. Votre approche 'novatrice' peut-elle s'appliquer à d'autres maladies auto-immunes?
JM-G: Depuis l'arrêt du développement d'anti-LINGO-1de Biogen, le GNbAC1 est le seul traitement de fond proposant une alternative à l'approche actuelle contre la SEP, qui consiste à réduire l'activité du système immunitaire des patients.
Notre approche résulte de 25 années de recherches sur les rétrovirus endogènes humains (HERV), dont 15 au sein de l'Institut Mérieux et de l'Inserm, avant la création de GeNeuro en 2006. Les HERV sont des restes de rétrovirus qui ont contaminé nos ancêtres et se sont intégrés dans l'ADN humain, où ils représentent aujourd'hui 8% de notre génome! L'expression de certaines de ces protéines ancestrales pourrait expliquer plusieurs maladies, notamment auto-immunes. C'est pourquoi, comme annoncé lors de l'IPO, nous planifions de lancer prochainement des études de phase IIa dans d'autres indications, telles que le diabète de type 1. Plus généralement, GeNeuro poursuit ses recherches dans le domaine des HERV afin de maximiser le potentiel thérapeutique de sa technologie.
CF: Quelles actualités faut-il attendre sur le court terme?
JM-G: Nous présenterons en septembre à l'occasion de l'ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) les détails de l'essai de phase IIb CHANGE-MS en cours et ferons le point sur le niveau de recrutement de patients, qui a démarré en mai. D'ici à la fin de l'année, nous devrions aussi avoir l'autorisation de la FDA (IND) pour l'ouverture de centres pour un essai clinique contre la sclérose en plaques aux Etats-Unis. Enfin, comme annoncé lors de l'IPO, nous lancerons avant la fin de l'année de nouvelles études cliniques contre d'autres maladies auto-immunes, comme le diabète de type 1.
CF: Vous avez levé 33 millions d'euros en entrant sur Euronext. Un autre appel au marché est-il envisageable à terme?
JM-G: Au 30 juin dernier, nous disposions d'une trésorerie de 42,4 millions d'euros due en grande partie aux fonds levés lors de notre introduction en Bourse. Cette solide position de trésorerie nous permet de poursuivre de front les différents objectifs que nous nous sommes fixés. Par ailleurs, l'accord de partenariat signé avec Servier pour la SEP prévoit des versements échelonnés à GeNeuro jusqu'à un total de 362,5 millions d'euros, le financement d'un essai clinique global de Phase III pour la SEP et des redevances sur les futures ventes sur les territoires couverts par Servier (hors Etats-Unis et Japon). En conséquence, nous ne prévoyons pas à ce jour de faire de nouveau appel au marché pour la réalisation de nos projets.
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Re: Piste rétrovirus endogène
Une source de cette info ?
"Lorsque tu fais quelque chose, sache que tu auras contre toi, ceux qui voudraient faire la même chose, ceux qui voulaient le contraire, et l'immense majorité de ceux qui ne voulaient rien faire."
Re: Piste rétrovirus endogène
Oui, bien sûr.
Comme indiqué au début de l'interview, c'est sur CercleFinance.com
Plus précisément :
http://cerclefinance.com/default.asp?pu ... art=457719
Comme indiqué au début de l'interview, c'est sur CercleFinance.com
Plus précisément :
http://cerclefinance.com/default.asp?pu ... art=457719
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Re: Piste rétrovirus endogène
Merci ![Wink :wink:](./images/smilies/icon_wink.gif)
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"Lorsque tu fais quelque chose, sache que tu auras contre toi, ceux qui voudraient faire la même chose, ceux qui voulaient le contraire, et l'immense majorité de ceux qui ne voulaient rien faire."
Re: Piste rétrovirus endogène
Geneuro annonce aujourd'hui que de nouveaux essais vont avoir lieu concernant la SEP progressive aux US. Cette étude devrait démarrer dans les prochaines semaines.
Ces essais viendront en complément de ceux menés actuellement en Europe pour les SEP rémittentes.
La cible est de préparer au mieux ensuite la future phase 3 globale qui pour mémoire sera financée par Servier.
Voir ici
Ces essais viendront en complément de ceux menés actuellement en Europe pour les SEP rémittentes.
La cible est de préparer au mieux ensuite la future phase 3 globale qui pour mémoire sera financée par Servier.
Voir ici
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Re: Piste rétrovirus endogène
Bonjour,
Aujourd'hui, les essais ont démarré dans certains pays européens, mais pas encore en France, mais cela devrait être imminent.
Je ne possède pas la liste complète des centres en France qui mèneront ces essais, je sais juste qu'il y aura aussi quelque chose en région parisienne, mais je ne sais pas si tu habites là.
Les paramètres d'inclusion ne sont donc pas encore disponibles, je sais seulement que cela concernera les SEP rémittentes.
MAIS par principe, ce produit devrait fonctionner sur tous les types de SEP. D'ailleurs la phase 2a a compris 10 patients, dont 9 avaient des SEP progressives, dont moi.
Geneuro le labo devrait d'ailleurs annoncer des essais aux US sur les SEP progressives très rapidement.
Concernant les essais en double aveugle, je pense que cela devrait concerner aussi la 2b.
Sinon, ta définition est correcte : https://fr.wikipedia.org/wiki/%C3%89tud ... le_aveugle
Bonne journée,
Fred
Aujourd'hui, les essais ont démarré dans certains pays européens, mais pas encore en France, mais cela devrait être imminent.
Je ne possède pas la liste complète des centres en France qui mèneront ces essais, je sais juste qu'il y aura aussi quelque chose en région parisienne, mais je ne sais pas si tu habites là.
Les paramètres d'inclusion ne sont donc pas encore disponibles, je sais seulement que cela concernera les SEP rémittentes.
MAIS par principe, ce produit devrait fonctionner sur tous les types de SEP. D'ailleurs la phase 2a a compris 10 patients, dont 9 avaient des SEP progressives, dont moi.
Geneuro le labo devrait d'ailleurs annoncer des essais aux US sur les SEP progressives très rapidement.
Concernant les essais en double aveugle, je pense que cela devrait concerner aussi la 2b.
Sinon, ta définition est correcte : https://fr.wikipedia.org/wiki/%C3%89tud ... le_aveugle
Bonne journée,
Fred
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- lélé
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Re: Piste rétrovirus endogène
C bien résumé le schéma
Je me dis que efft secondaire ou pas, on a trop rien à perdre
Je me dis que efft secondaire ou pas, on a trop rien à perdre
Secondaire progressive.
Re: Piste rétrovirus endogène
Bonjour Lilou,
Ce que je peux te dire, c'est que le laboratoire qui a développé cet anticorps est la société Geneuro, petite biotech en Suisse.
Cette société a passé un partenariat avec le laboratoire Servier, qui a mis plusieurs centaines de millions d'Euros sur la table et finance la phase 2b en Europe, et financera la phase 3 en Europe, ce qui n'est pas rien car cela coûte très cher et parfois bloque le processus.
Geneuro conserve tous les droits pour les US et le japon;
Grâce à son introduction en bourse, Geneuro a levé 33 millions d'euros, ce qui permettra de financer les tests en phase 2, cette fois pour les SEP progressives aux US qui démarrent de façon imminente.
Aucun effet secondaire n'a été noté pour le moment, car cet anticorps détruit une protéine qui ne devrait pas être là, qui déclenche la cascade inflammatoire, mais cet anticorps n'a aucune action sur le système immunitaire lui-même, occasionnant parfois des effets secondaires graves, comme pour le Tysabri.
D'après ce que j'ai compris, la phase 3 si la 2 reste concluante en Europe pour les rémittentes et aux US pour les progressives, serait destinée à toutes les formes de SEP.
De mon point de vue cet anticorps est ce qu'il y a de plus enthousiasmant depuis des années.
D'abord parce que ce serait la première fois qu'on mettrait le doigt sur la, ou une des causes de déclenchement de la SEP.
Parce que, même si cela a pour l'instant concerné peu de gens, certains ont constaté une réelle amélioration.
Attention, cela ne veut pas dire que cela répare tous les dégâts occasionnés, mais cela arrêterait le processus, et pour faire demi-tour, il faut déjà s'arrêter. La plasticité du cerveau permettra sans doute de récupérer chez certains, et peut-être les cellules souches permettront demain de restaurer les connexions perdues.
Effectivement, après la phase 3 c'est l'AMM, mais cela ne sera pas avant plusieurs années.
Ceci étant dit, il existe pour la FDA aux US et l'EMA en Europe des procédures qui permettent potentiellement d'accélérer l'AMM si bien sûr les résultats sont très positifs.
Bonne journée,
Fred
Ce que je peux te dire, c'est que le laboratoire qui a développé cet anticorps est la société Geneuro, petite biotech en Suisse.
Cette société a passé un partenariat avec le laboratoire Servier, qui a mis plusieurs centaines de millions d'Euros sur la table et finance la phase 2b en Europe, et financera la phase 3 en Europe, ce qui n'est pas rien car cela coûte très cher et parfois bloque le processus.
Geneuro conserve tous les droits pour les US et le japon;
Grâce à son introduction en bourse, Geneuro a levé 33 millions d'euros, ce qui permettra de financer les tests en phase 2, cette fois pour les SEP progressives aux US qui démarrent de façon imminente.
Aucun effet secondaire n'a été noté pour le moment, car cet anticorps détruit une protéine qui ne devrait pas être là, qui déclenche la cascade inflammatoire, mais cet anticorps n'a aucune action sur le système immunitaire lui-même, occasionnant parfois des effets secondaires graves, comme pour le Tysabri.
D'après ce que j'ai compris, la phase 3 si la 2 reste concluante en Europe pour les rémittentes et aux US pour les progressives, serait destinée à toutes les formes de SEP.
De mon point de vue cet anticorps est ce qu'il y a de plus enthousiasmant depuis des années.
D'abord parce que ce serait la première fois qu'on mettrait le doigt sur la, ou une des causes de déclenchement de la SEP.
Parce que, même si cela a pour l'instant concerné peu de gens, certains ont constaté une réelle amélioration.
Attention, cela ne veut pas dire que cela répare tous les dégâts occasionnés, mais cela arrêterait le processus, et pour faire demi-tour, il faut déjà s'arrêter. La plasticité du cerveau permettra sans doute de récupérer chez certains, et peut-être les cellules souches permettront demain de restaurer les connexions perdues.
Effectivement, après la phase 3 c'est l'AMM, mais cela ne sera pas avant plusieurs années.
Ceci étant dit, il existe pour la FDA aux US et l'EMA en Europe des procédures qui permettent potentiellement d'accélérer l'AMM si bien sûr les résultats sont très positifs.
Bonne journée,
Fred
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Re: Piste rétrovirus endogène
Merci Lilou pour ce lien très intéressant et très complet que je viens de poster sur notre forum ![Smile :)](./images/smilies/icon_smile.gif)
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Re: Piste rétrovirus endogène
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Re: Piste rétrovirus endogène
Dernière interview du PDG de Geneuro, Jesus Martin Garcia :
https://www.labourseetlavie.com/strateg ... um=twitter
En résumé,
Résultats préliminaires sur la SEP rémittente essais 2b en Europe début de T4, donc au mieux octobre 2017, donc dans 8 mois.
Début imminent tests US phase progressive SEP
Démarrage immminent essais diabète 1
Essais pré-cliniques SLA
Partenariat avec Servier, aucun souci de trésorerie jusqu'en 2019.
Sur le fond, une révolution pour la compréhension des maladies auto-immunes.
https://www.labourseetlavie.com/strateg ... um=twitter
En résumé,
Résultats préliminaires sur la SEP rémittente essais 2b en Europe début de T4, donc au mieux octobre 2017, donc dans 8 mois.
Début imminent tests US phase progressive SEP
Démarrage immminent essais diabète 1
Essais pré-cliniques SLA
Partenariat avec Servier, aucun souci de trésorerie jusqu'en 2019.
Sur le fond, une révolution pour la compréhension des maladies auto-immunes.
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Re: Piste rétrovirus endogène
Youtube avec sous-titres disponibles en anglais :
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Re: Piste rétrovirus endogène
Je trouve cette piste vraiment tres intéressant !!! Je suis pas du genre enthousiaste mais je trouve l'approche vraiment super interessant. Vivement fin d'année alors ![Very Happy :D](./images/smilies/icon_biggrin.gif)
![Very Happy :D](./images/smilies/icon_biggrin.gif)
J'ai la SEP mais je suis en bonne santé !
Re: Piste rétrovirus endogène
J'ai rajouté cette vidéo d'Hervé Perron, à l'origine de cette découverte :
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Re: Piste rétrovirus endogène
Pour mémoire, le planning attendu :
S1 2017 à priori, lancement phase 2a essais cliniques pour diabète1 (10% des diabètes) avec anticorps protéine HERV-W.
2017 démarrage essais phase 2b SEP progressives aux US (payés par Geneuro).Anticorps protéine HERV-W
A partir d'octobre 2017 (un peu plus de 6 mois, avancé au début T4, originellement fin d'année), résultats préliminaires tests Europe phase2 sur SEP rémittentes. Anticorps protéine HERV-W.
Si résultats très bons (pour info Servier paye pour une extension de cet essai sur 2 ans (Angel-MS), ce qui pourrait laisser suposer que ces résultats ne sont pas mauvais ?) , cela pourrait-il entraîner une demande d'AMM anticipée ? (procédures spéciales FDA et EMA).
Pour mémoire marché SEP uniquement 20 milliards de dollars et Geneuro traitement révolutionnaire, nouveau paradigme.
Geneuro reste à la manoeuvre sur les 2/3 du marché (US et Japon), leur partenaire Servier qui finance les tests européens exploitera ce marché (1/3 du gobal).
Mise au point lancée (partenariat avec labo US), pour mettre au point un anticorps pour protéine générée par retrovirus HERV-K pour SLA.
S1 2017 à priori, lancement phase 2a essais cliniques pour diabète1 (10% des diabètes) avec anticorps protéine HERV-W.
2017 démarrage essais phase 2b SEP progressives aux US (payés par Geneuro).Anticorps protéine HERV-W
A partir d'octobre 2017 (un peu plus de 6 mois, avancé au début T4, originellement fin d'année), résultats préliminaires tests Europe phase2 sur SEP rémittentes. Anticorps protéine HERV-W.
Si résultats très bons (pour info Servier paye pour une extension de cet essai sur 2 ans (Angel-MS), ce qui pourrait laisser suposer que ces résultats ne sont pas mauvais ?) , cela pourrait-il entraîner une demande d'AMM anticipée ? (procédures spéciales FDA et EMA).
Pour mémoire marché SEP uniquement 20 milliards de dollars et Geneuro traitement révolutionnaire, nouveau paradigme.
Geneuro reste à la manoeuvre sur les 2/3 du marché (US et Japon), leur partenaire Servier qui finance les tests européens exploitera ce marché (1/3 du gobal).
Mise au point lancée (partenariat avec labo US), pour mettre au point un anticorps pour protéine générée par retrovirus HERV-K pour SLA.
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- Bashogun
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Re: Piste rétrovirus endogène
Merci pour ces nouvelles, RogerT !
_________________
Sep rémittente diagnostiquée en sept 2011, premiers symptômes en 2008, voire 2005
Sep secondaire progressive depuis 2016, diagnostiquée en février 2019
Traitement actuel : Rituximab
EDSS 6,5
Sep rémittente diagnostiquée en sept 2011, premiers symptômes en 2008, voire 2005
Sep secondaire progressive depuis 2016, diagnostiquée en février 2019
Traitement actuel : Rituximab
EDSS 6,5
Re: Piste rétrovirus endogène
Bonsoir RogerT,
Oui, merci pour ces infos.
J'espère de tout mon cœur que ce traitement ira au bout et qu'il sera efficace.
Cependant, ça ne semble pas être pour le très court terme. En effet, un médecin de Geneuro m'a dit qu'il y aurait vraisemblablement une phase 3 qui débuterait courant 2019-2020. De plus il ne s'est pas prononcé pour une éventuelle date de mise sur le marché.
Donc, encore une fois, j'espère que des choses positives découleront de cette étude, pour nous Sépiens, mais il faudra encore et toujours de la patience![Mad :x](./images/smilies/icon_mad.gif)
Oui, merci pour ces infos.
J'espère de tout mon cœur que ce traitement ira au bout et qu'il sera efficace.
Cependant, ça ne semble pas être pour le très court terme. En effet, un médecin de Geneuro m'a dit qu'il y aurait vraisemblablement une phase 3 qui débuterait courant 2019-2020. De plus il ne s'est pas prononcé pour une éventuelle date de mise sur le marché.
Donc, encore une fois, j'espère que des choses positives découleront de cette étude, pour nous Sépiens, mais il faudra encore et toujours de la patience
![Mad :x](./images/smilies/icon_mad.gif)
Re: Piste rétrovirus endogène
Bonjour ZEN2010,
Désolé pour la réponse tardive.
Ce que je peux te dire c'est que les résultats préliminaires de la phase 2B seront donnés en début de T4 2017 (démarrant en octobre).
Que Servier a accepté AUSSI de financer une étude de deux ans pour le suivi à long terme des patients ayant pris le produit en 2B, ce qui me fait d'ores et déjà dire qu'ils ne doivent pas être mauvais.
Par conséquent deux solutions :
Le truc marche moyen, phase 3, dont on sait déjà qu'elle sera financée par Servier.
Le truc marche très bien, il n'est pas impossible que Geneuro demande une AMM anticipée, ces procédures existent que ce soit FDA (US) ou EMA(Europe). Des produits anti-cancéreux parviennent de fait très vite sur le marché.
Ceci étant dit, la SEP n'étant pas létale comme le cancer, il sera certainement important que les groupes de malades exercent une pression pour en disposer plus rapidement.
Désolé pour la réponse tardive.
Ce que je peux te dire c'est que les résultats préliminaires de la phase 2B seront donnés en début de T4 2017 (démarrant en octobre).
Que Servier a accepté AUSSI de financer une étude de deux ans pour le suivi à long terme des patients ayant pris le produit en 2B, ce qui me fait d'ores et déjà dire qu'ils ne doivent pas être mauvais.
Par conséquent deux solutions :
Le truc marche moyen, phase 3, dont on sait déjà qu'elle sera financée par Servier.
Le truc marche très bien, il n'est pas impossible que Geneuro demande une AMM anticipée, ces procédures existent que ce soit FDA (US) ou EMA(Europe). Des produits anti-cancéreux parviennent de fait très vite sur le marché.
Ceci étant dit, la SEP n'étant pas létale comme le cancer, il sera certainement important que les groupes de malades exercent une pression pour en disposer plus rapidement.
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Re: Piste rétrovirus endogène
Lancement phase2 diabète1 en Australie.
Dans un peu plus de 5 mois, résultatsz préliminaires SEP phase 2b.
https://www.geneuro.com/data/news/geneu ... t-fr-1.pdf
Dans un peu plus de 5 mois, résultatsz préliminaires SEP phase 2b.
https://www.geneuro.com/data/news/geneu ... t-fr-1.pdf
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Re: Piste rétrovirus endogène
« Le lancement de cette étude clinique dans le diabète de type 1 est une étape significative pour
GeNeuro qui ouvre une nouvelle voie thérapeutique pour les patients atteints de ce type de diabète en
ciblant une cause potentielle de la maladie, tout comme nous le faisons déjà dans nos études
cliniques dans la sclérose en plaques, » ajoute Jesús Martin-Garcia, Président Directeur Général de
GeNeuro. « Nous nous réjouissons d’ailleurs de pouvoir présenter les résultats de nos études
cliniques en cours dans la sclérose en plaques, en commençant par ceux de l’étude de phase IIb
CHANGE-MS au début du quatrième trimestre 2017. »
"Nous nous réjouissons..." Moi aussi..![Razz :P](./images/smilies/icon_razz.gif)
GeNeuro qui ouvre une nouvelle voie thérapeutique pour les patients atteints de ce type de diabète en
ciblant une cause potentielle de la maladie, tout comme nous le faisons déjà dans nos études
cliniques dans la sclérose en plaques, » ajoute Jesús Martin-Garcia, Président Directeur Général de
GeNeuro. « Nous nous réjouissons d’ailleurs de pouvoir présenter les résultats de nos études
cliniques en cours dans la sclérose en plaques, en commençant par ceux de l’étude de phase IIb
CHANGE-MS au début du quatrième trimestre 2017. »
"Nous nous réjouissons..." Moi aussi..
![Razz :P](./images/smilies/icon_razz.gif)
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Re: Piste rétrovirus endogène
Récemment, Geneuro a participé à un congrès à Washington réunissant tous les spécialistes du monde entier sur les rétrovirus endogènes.
Geneuro y a participé, ils y ont fait une présentation
:
https://www.hervanddisease.com/article/ ... genomes-6/
Geneuro y a participé, ils y ont fait une présentation
:
https://www.hervanddisease.com/article/ ... genomes-6/
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Re: Piste rétrovirus endogène
Résultats 2016 et point sur les développements.
https://www.geneuro.com/data/news/geneu ... -fr-vf.pdf
Dans un peu plus de 4 mois, annonce des résultats préliminaires phase2b
https://www.geneuro.com/data/news/geneu ... -fr-vf.pdf
Dans un peu plus de 4 mois, annonce des résultats préliminaires phase2b
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Re: Piste rétrovirus endogène
Nouveau communiqué de Geneuro concernant l'implication d'HERV dans le diabète1 :
https://www.geneuro.com/data/news/geneu ... a-fr-1.pdf
Pour info, phase2a lancée en Australie
Même protéine, même anticorps que pour la SEP.
Pour la SEP, résultats prélminaires phase2b dans 3 mois et demi.
https://www.geneuro.com/data/news/geneu ... a-fr-1.pdf
Pour info, phase2a lancée en Australie
Même protéine, même anticorps que pour la SEP.
Pour la SEP, résultats prélminaires phase2b dans 3 mois et demi.
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Re: Piste rétrovirus endogène
Plus qu'un mois à attendre pour les résultats phase 2b :
http://www.boursorama.com/actualites/ge ... 48db91d2da
http://www.boursorama.com/actualites/ge ... 48db91d2da
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Re: Piste rétrovirus endogène
Fred1208 a écrit : Ce serait la première fois qu'on mettrait le doigt sur une réelle cause de déclenchement, ce qui serait quand même une sacrée nouveauté. Cela ne signifie pas bien sûr que tout les malades vont se mettre à courir, mais si au moins si on arrivait à stopper le processus, je signe tout de suite.
Fred
Hello RogerT,
Je cherchais des infos sur cette piste et je me posais une question:
Y'a t-il une estimation du pourcentage de Sépiens étant concernés par la présence de la protéine déclenchant la cascade inflammatoire?
Bon WE.
Re: Piste rétrovirus endogène
Hello,
Geneuro et Servier ont communiqué les résultats préliminaires de l'étude de phase 2b de l'anticorps GNBAC1:
http://www.geneuro.com/data/news/geneur ... s-fr-2.pdf
Résultats:
GNbAC1 est bien toléré
Effet anti-inflammatoire non démontré à 6 mois
C'est assez étonnant comme résultats vu que Servier a mis plusieurs millions d'euros dans l'histoire...
Si c'est avéré, ce sera une grosse perte financière...
Cet essai a généré énormément d'espoir chez beaucoup de patients.
De même, ce communiqué était très attendu par eux. Leur déception doit être terrible.
Qui sait, peut-être que les résultats à 12 mois seront plus positifs?
Peu-être aussi que cette piste tombera dans l'oubli comme de nombreuses autres pistes dites "prometteuse"
A+
Geneuro et Servier ont communiqué les résultats préliminaires de l'étude de phase 2b de l'anticorps GNBAC1:
http://www.geneuro.com/data/news/geneur ... s-fr-2.pdf
Résultats:
GNbAC1 est bien toléré
Effet anti-inflammatoire non démontré à 6 mois
C'est assez étonnant comme résultats vu que Servier a mis plusieurs millions d'euros dans l'histoire...
Si c'est avéré, ce sera une grosse perte financière...
Cet essai a généré énormément d'espoir chez beaucoup de patients.
De même, ce communiqué était très attendu par eux. Leur déception doit être terrible.
Qui sait, peut-être que les résultats à 12 mois seront plus positifs?
Peu-être aussi que cette piste tombera dans l'oubli comme de nombreuses autres pistes dites "prometteuse"
A+
Re: Piste rétrovirus endogène
Bon, apparemment ces résultats ne sont pas anormaux.
En gros, l'anticorps est censé zigouiller une protéine responsable de la cascade inflammatoire.
Comme le dit Jesus Martin Garcia (PDG de Geneuro) : "Pour donner une analogie, si une raffinerie est en feu, le fait de couper l'arrivée de pétrole, pourrait ne pas réduire immédiatement les flammes"
Donc, 6mois seraient trop tôt pour des résultats significatifs.
Bref, l'histoire continue...
En gros, l'anticorps est censé zigouiller une protéine responsable de la cascade inflammatoire.
Comme le dit Jesus Martin Garcia (PDG de Geneuro) : "Pour donner une analogie, si une raffinerie est en feu, le fait de couper l'arrivée de pétrole, pourrait ne pas réduire immédiatement les flammes"
Donc, 6mois seraient trop tôt pour des résultats significatifs.
Bref, l'histoire continue...
Re: Piste rétrovirus endogène
Effectivement, les résultats publiés intermédiaires (à 6 mois) sont décevants.
Il n'y a pas de différrence sgnificative entre le placébo et le produit.
MAIS
1 Geneuro avait obligation de publier à 6 mois des résultats intermédiaires.
2 Le partenaire Servier a réitéré sa confiance et l'étude de 12 mois continue.
3 Geneuro a évoqué des hypothèses quant au processus d'action plus lent https://www.geneuro.com/fr/investisseur ... tations-fr
4 Toutes les données ne sont pas encore disponibles comme celle de la remyélinisation potentielle, la protéine cible la bloquant
( des "peer review" scientifiques seront communiqués concernant ces résultats complémentaires.
5 Ce n'est pas parce que les résultats intermédiaires ne sont pas encore là que cela ne marchera pas au final
En résumé, il faut encore attendre..
Il n'y a pas de différrence sgnificative entre le placébo et le produit.
MAIS
1 Geneuro avait obligation de publier à 6 mois des résultats intermédiaires.
2 Le partenaire Servier a réitéré sa confiance et l'étude de 12 mois continue.
3 Geneuro a évoqué des hypothèses quant au processus d'action plus lent https://www.geneuro.com/fr/investisseur ... tations-fr
4 Toutes les données ne sont pas encore disponibles comme celle de la remyélinisation potentielle, la protéine cible la bloquant
( des "peer review" scientifiques seront communiqués concernant ces résultats complémentaires.
5 Ce n'est pas parce que les résultats intermédiaires ne sont pas encore là que cela ne marchera pas au final
En résumé, il faut encore attendre..
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Re: Piste rétrovirus endogène
Geneuro communiquera les résultats à 6 mois durant l'ECTRIMS http://www.geneuro.com/data/news/geneur ... ims-fr.pdf
"La présentation couvrira les données d’efficacité et de sécurité d’emploi, et inclura des analyses post-hoc étayant
l’hypothèse d’un effet retardé de GNbAC1 et d’une action au niveau du système nerveux central."
Encourageant. Compte tenu du mode d'action, il semblerait que cela soit juste plus long.
On en saura plus fin octobre...
"La présentation couvrira les données d’efficacité et de sécurité d’emploi, et inclura des analyses post-hoc étayant
l’hypothèse d’un effet retardé de GNbAC1 et d’une action au niveau du système nerveux central."
Encourageant. Compte tenu du mode d'action, il semblerait que cela soit juste plus long.
On en saura plus fin octobre...
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Re: Piste rétrovirus endogène
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Re: Piste rétrovirus endogène
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Re: Piste rétrovirus endogène
Préentation à l'ECTRIMS résultats à 6 mois de Geneuro : 28/10 2017 à 9H30
http://www.professionalabstracts.com/ec ... ner/#/grid
http://www.professionalabstracts.com/ec ... ner/#/grid
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Re: Piste rétrovirus endogène
Hello,
Merci pour l'info.
J'ai suivi le déroulement des essais depuis le début (2012) et j'ai vu du très positif (résultats phase 1) mais aussi beaucoup d'annonces (identité des centres d'essais, résultats de phases, critères de sélections des patients...etc) qui se sont avérées être inexactes.
En gros, j'ai beaucoup observé le phénomène suivant:
Annonce -> Inexactitude -> Déception et/ou colère
Ce n'est, évidemment, pas la fautes des patients, mais il suffit qu'il y ait une annonce, pour qu'il se passe autre chose.
Donc, si on suit cette logique, il y aura une phase 3 (si Servier a mis 400 millions dans l'histoire, ce n'est pas pour rien). Cette phase exclura une majorité de Sépiens de pouvoir y avoir accès de part ses critères de sélections.
Et à la fin de cette phase 3 (dans plusieurs années), il ne restera plus qu'une chose à faire pour les sépiens encore là: Attendre
On reparlera de ce que j'ai écrit ci dessus après l'étude de phase 2b...
Désolé pour ce message, mais cette étude a réussi à me faire passer d'un statut de réaliste à pessimiste.
A+
Merci pour l'info.
J'ai suivi le déroulement des essais depuis le début (2012) et j'ai vu du très positif (résultats phase 1) mais aussi beaucoup d'annonces (identité des centres d'essais, résultats de phases, critères de sélections des patients...etc) qui se sont avérées être inexactes.
En gros, j'ai beaucoup observé le phénomène suivant:
Annonce -> Inexactitude -> Déception et/ou colère
Ce n'est, évidemment, pas la fautes des patients, mais il suffit qu'il y ait une annonce, pour qu'il se passe autre chose.
Donc, si on suit cette logique, il y aura une phase 3 (si Servier a mis 400 millions dans l'histoire, ce n'est pas pour rien). Cette phase exclura une majorité de Sépiens de pouvoir y avoir accès de part ses critères de sélections.
Et à la fin de cette phase 3 (dans plusieurs années), il ne restera plus qu'une chose à faire pour les sépiens encore là: Attendre
On reparlera de ce que j'ai écrit ci dessus après l'étude de phase 2b...
Désolé pour ce message, mais cette étude a réussi à me faire passer d'un statut de réaliste à pessimiste.
A+
Re: Piste rétrovirus endogène
Je ne sais pas de quoi tu parles concernant les annonces. Ce que je sais pour les centres de test, c'est qu'il était initialement prévu des centres de test en France aussi, je ne sais pas si c'est de cela dont tu parles.
Devant les demandes de la HAS pour plus de garanties (= plus de temps nécessaire = plus d'argent car essais complémentaires), Geneuro a renoncé aux tests en France.
C'est toujours trop long, mais il sera peut_être possible qu'il y ait une mise à disposition du produit dès la fin de la 2b, si les résultats sont bons, évidemment.
Devant les demandes de la HAS pour plus de garanties (= plus de temps nécessaire = plus d'argent car essais complémentaires), Geneuro a renoncé aux tests en France.
C'est toujours trop long, mais il sera peut_être possible qu'il y ait une mise à disposition du produit dès la fin de la 2b, si les résultats sont bons, évidemment.
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- RomZzZ
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Re: Piste rétrovirus endogène
Bonjour RogerT,
Tu seras durement intéressé par la traduction du post du MS RESEARCH BARTS blog où ils soutiennent l'idée de l'implication d'un virus dans la SEP.
Ben à toi,
Romain
Tu seras durement intéressé par la traduction du post du MS RESEARCH BARTS blog où ils soutiennent l'idée de l'implication d'un virus dans la SEP.
Ben à toi,
Romain
Re: Piste rétrovirus endogène
OK Romain, merci, je vais regarder ![Smile :)](./images/smilies/icon_smile.gif)
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- RomZzZ
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Re: Piste rétrovirus endogène
Bonjour à tous,
Les résultats de la phase IIb sont dispo depuis aout en fait. Decevants...
http://multiple-sclerosis-research.blog ... 7804274755
Les résultats de la phase IIb sont dispo depuis aout en fait. Decevants...
http://multiple-sclerosis-research.blog ... 7804274755
Re: Piste rétrovirus endogène
Attention, ce ne sont que des résultats préliminaires à 6 mois d'une étude qui dure 1 an.
Cette étude continue.
Geneuro a tout de suite évoqué l'hypothèse que le processus pourrait être plus lent.
Le 28/10, ils communiquent à l'ECTRIMS avec des éléments étayant cette hypothèse.
Il faut donc encore attendre un peu avant toute conclusion définitive.
Cette étude continue.
Geneuro a tout de suite évoqué l'hypothèse que le processus pourrait être plus lent.
Le 28/10, ils communiquent à l'ECTRIMS avec des éléments étayant cette hypothèse.
Il faut donc encore attendre un peu avant toute conclusion définitive.
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Re: Piste rétrovirus endogène
YES !!
http://www.geneuro.com/data/news/GeNeur ... 017-FR.pdf
http://www.geneuro.com/data/documents/G ... IS2017.pdf
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http://www.geneuro.com/data/news/GeNeur ... 017-FR.pdf
http://www.geneuro.com/data/documents/G ... IS2017.pdf
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Re: Piste rétrovirus endogène
Merci pour l'info
Apparemment il y aura une conférence de Geneuro Lundi avec des "questions/réponses".
J'espère que les thèmes ci dessous seront abordés:
-suite (phase 3?)
-délais estimés
-critères de sélection des patients si phase 3 il y a
-identité des centres d'essai
A+ et merci encore
![Wink :wink:](./images/smilies/icon_wink.gif)
Apparemment il y aura une conférence de Geneuro Lundi avec des "questions/réponses".
J'espère que les thèmes ci dessous seront abordés:
-suite (phase 3?)
-délais estimés
-critères de sélection des patients si phase 3 il y a
-identité des centres d'essai
A+ et merci encore
Re: Piste rétrovirus endogène
De rien, c'est un plaisir
Ce que je peux te dire :
- Si phase 3, elle sera financée par le partenaire Servier. A condition évidemment qu'à la fin de la phase 2b, les bons résultats soient confirmés.
Servier aura le droit d'exploiter le produit en Europe, Geneuro conserve US et Japon (2/3 d'un marché mondial 20 milliards de dollars).
- à la fin de la phase 2b, il est possible que Geneuro demande une mise sur le marché anticipée.
Cette procédure d'examen rapide existe pour la FDA (US) ou EMA (Europe). Il faut bien sûr que les résultats soient très bons.
Dans le domaine du canccer, beaucoup de produits sont disponibles dès la fin de la phase 2b.
Ceci étant dit, le cancer est une maladie létale, il faudra peut-être que les malades SEP exercent une pression pour que cette AMM soit accordée.
- Si les résultats sont bons, Geneuro lancera sa phase 2b aux US pour les progressives. Le produit est censé agir sur toutes les formes de la maladie. Il était prévu au départ que cette 2b progressive soit lancée avant, ce qui aurait permis que la phase3 concerne TOUTES les formes de SEP. Donc aujourd'hui je ne connais pas les modalités.
- Concernant les centres, je n'ai pas d'infos non plus
- Lundi durant la conférence téléphonique, il est posible de poser des questions par tel.
Les modalités seront communiquées lundi matin sur leur site.
Bonne journée également Zen2010![Smile :)](./images/smilies/icon_smile.gif)
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Ce que je peux te dire :
- Si phase 3, elle sera financée par le partenaire Servier. A condition évidemment qu'à la fin de la phase 2b, les bons résultats soient confirmés.
Servier aura le droit d'exploiter le produit en Europe, Geneuro conserve US et Japon (2/3 d'un marché mondial 20 milliards de dollars).
- à la fin de la phase 2b, il est possible que Geneuro demande une mise sur le marché anticipée.
Cette procédure d'examen rapide existe pour la FDA (US) ou EMA (Europe). Il faut bien sûr que les résultats soient très bons.
Dans le domaine du canccer, beaucoup de produits sont disponibles dès la fin de la phase 2b.
Ceci étant dit, le cancer est une maladie létale, il faudra peut-être que les malades SEP exercent une pression pour que cette AMM soit accordée.
- Si les résultats sont bons, Geneuro lancera sa phase 2b aux US pour les progressives. Le produit est censé agir sur toutes les formes de la maladie. Il était prévu au départ que cette 2b progressive soit lancée avant, ce qui aurait permis que la phase3 concerne TOUTES les formes de SEP. Donc aujourd'hui je ne connais pas les modalités.
- Concernant les centres, je n'ai pas d'infos non plus
- Lundi durant la conférence téléphonique, il est posible de poser des questions par tel.
Les modalités seront communiquées lundi matin sur leur site.
Bonne journée également Zen2010
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- Bashogun
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- Ma présentation : http://www.la-sclerose-en-plaques.com/v ... 23&t=13044
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Re: Piste rétrovirus endogène
Bonsoir RogerT,
ce que j'ai pu lire rapidement - et pu comprendre
- semble en effet très encourageant, y compris s'agissant de la remyélinisation.
Merci de ces infos !
Bien à toi.
ce que j'ai pu lire rapidement - et pu comprendre
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Merci de ces infos !
Bien à toi.
_________________
Sep rémittente diagnostiquée en sept 2011, premiers symptômes en 2008, voire 2005
Sep secondaire progressive depuis 2016, diagnostiquée en février 2019
Traitement actuel : Rituximab
EDSS 6,5
Sep rémittente diagnostiquée en sept 2011, premiers symptômes en 2008, voire 2005
Sep secondaire progressive depuis 2016, diagnostiquée en février 2019
Traitement actuel : Rituximab
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- Loutrinette
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Re: Piste rétrovirus endogène
Ah ben c'est super intéressant ça ![Very Happy :D](./images/smilies/icon_biggrin.gif)
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Loutre des champs.
Diagnostiquée en juillet 2017.
Début du Copaxone courant août.
Diagnostiquée en juillet 2017.
Début du Copaxone courant août.
Re: Piste rétrovirus endogène
Aïe!
J'ai une mauvaise nouvelle.
Je viens de recevoir un message du Pr VUKUSIC , qui est membre du comité de direction de l'étude de Geneuro et qui a eu la gentillesse de répondre à certaines de mes questions:
"J’ai assisté à la présentation des résultats ce samedi à l’ECTRIMS, et ils sont malheureusement négatifs, malgré un espoir laissé par les analyses de sous-groupes.
A ma connaissance cependant, Geneuro a abandonné l’idée d’ouvrir des centres en France, car les retours du Comité de Protection des Personnes étaient très longs et comprenaient trop de demandes de modifications du protocole."
Donc:
1) Geneuro a abandonné l’idée d’ouvrir des centres en France =>info importante pour les sépiens qui avaient l'espoir de participer à l'étude en France
2) Les résultats de l'étude à 6 mois sont apparemment négatifs, malgré la communication de Geneuro => Je pense qu'il faudra attendre la fin de la phase 2b pour vraiment se faire une idée claire de l'efficacité du GNbAC1.
J'ai une mauvaise nouvelle.
Je viens de recevoir un message du Pr VUKUSIC , qui est membre du comité de direction de l'étude de Geneuro et qui a eu la gentillesse de répondre à certaines de mes questions:
"J’ai assisté à la présentation des résultats ce samedi à l’ECTRIMS, et ils sont malheureusement négatifs, malgré un espoir laissé par les analyses de sous-groupes.
A ma connaissance cependant, Geneuro a abandonné l’idée d’ouvrir des centres en France, car les retours du Comité de Protection des Personnes étaient très longs et comprenaient trop de demandes de modifications du protocole."
Donc:
1) Geneuro a abandonné l’idée d’ouvrir des centres en France =>info importante pour les sépiens qui avaient l'espoir de participer à l'étude en France
2) Les résultats de l'étude à 6 mois sont apparemment négatifs, malgré la communication de Geneuro => Je pense qu'il faudra attendre la fin de la phase 2b pour vraiment se faire une idée claire de l'efficacité du GNbAC1.